Введение

Химическое соединение

Эпирубицин – это антрациклиновый препарат, используемый для химиотерапии. Его можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения рака молочной железы у пациентов, перенесших хирургическое удаление опухоли. Препарат реализуется компанией Pfizer под торговым названием Ellence в США и под названиями Pharmorubicin или Epirubicin Ebewe в других странах. Подобно другим антрациклинам, эпирубицин действует путем интеркаляции в цепи ДНК. Интеркаляция приводит к образованию комплекса, который ингибирует синтез ДНК и РНК. Он также вызывает разрыв цепей ДНК под действием топоизомеразы II, запуская механизмы, приводящие к гибели клеток. Связывание с клеточными мембранами и белками плазмы может участвовать в цитотоксическом эффекте соединения. Эпирубицин также генерирует свободные радикалы, вызывающие повреждение клеток и ДНК. В некоторых схемах химиотерапии эпирубицин предпочтительнее доксорубицина, наиболее распространенного антрациклина, поскольку он, по-видимому, вызывает меньше побочных эффектов. Эпирубицин отличается от доксорубицина пространственной ориентацией гидроксильной группы в 4'-м положении сахара и имеет противоположную хиральность, что может объяснять его более быстрое выведение и сниженную токсичность. Эпирубицин в основном используется для лечения рака молочной железы, рака яичников, рака желудка, рака легких и лимфом.

Адъювантная терапия

Целью адъювантной терапии Эпирубицином является уничтожение микрометастазов и увеличение периода ремиссии.

По сравнению со стандартной адъювантной терапией

Стандартная адъювантная терапия – это комбинация циклофосфамида, метотрексата и фторурацила (CMF). В отличие от нее, терапия эпирубицином включает фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (FEC). Три крупных рандомизированных исследования напрямую сравнивали схему лечения, содержащую эпирубицин, фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (FEC), с CMF в адъювантном лечении. Первое и второе исследования включали женщин в пременопаузе с положительным статусом лимфатических узлов при раке молочной железы, а третье – женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе с положительным или отрицательным статусом лимфатических узлов при раке молочной железы. Было установлено, что FEC не менее эффективен, чем CMF у женщин в пременопаузе с положительным или отрицательным статусом лимфатических узлов при раке молочной железы, и что FEC не обеспечивает дополнительных преимуществ с точки зрения 5-летней выживаемости без рецидива или общей выживаемости.

Механизм действия

Механизм действия эпирубицина аналогичен механизму действия доксорубицина и других антрациклиновых препаратов. Наблюдаемые клинические различия между эпирубицином и доксорубицином могут быть объяснены различиями в фармакокинетике, обусловленными различной аффинностью к ДНК и липофильностью, поскольку нет данных о вовлечении различных механизмов в их активность. Эпирубицин первоначально образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции своих плоских колец между парами нуклеотидных оснований. (Pharmacia & Upjohn Company LLC, 1999) Это ингибирует репликацию и транскрипцию и инициирует расщепление ДНК топоизомеразой II. Затем эпирубицин стабилизирует комплекс ДНК с топоизомеразой II, что приводит к необратимому разрыву цепей ДНК и, как следствие, к гибели клеток. Эпирубицин также способен генерировать цитотоксические свободные радикалы, которые обладают высокой реакционной способностью по отношению к ДНК, клеточным мембранам и митохондриям. Эпирубицин проявляет активность на всех фазах клеточного цикла, однако максимальное цитотоксическое действие наблюдается в фазу S и фазу G2 клеточного цикла.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства эпирубицина могут быть описаны трехкамерной моделью, с периодами полувыведения для начальной (альфа), промежуточной (бета) и терминальной (гамма) фаз элиминации, составляющими приблизительно 3 минуты, 1 час и 30 часов соответственно. Только последний показатель существенно отличается от доксорубицина, поскольку терминальный период полувыведения доксорубицина, по оценкам, на 40–70% длиннее, чем у эпирубицина. Объем распределения эпирубицина высокий и варьирует (1000–1500), но сопоставим с объемом распределения доксорубицина. Этот уникальный путь может объяснять лучшую переносимость этого препарата по сравнению с доксорубицином. Кардиотоксичность является серьезным побочным эффектом, и точный механизм ее развития до сих пор неизвестен. Однако имеются достаточные доказательства того, что кардиотоксичность вызывается, по крайней мере частично, активным взаимодействием антрациклинов с железом, приводящим к образованию комплексов ионов металлов. Частота развития сердечной недостаточности (ХСН) составляет в целом 2,2%, с кумулятивной дозозависимой частотой 3%, 7% и 18% при суммарных дозах доксорубицина 400, 550 и 700 мг/м2 соответственно. Существует множество побочных эффектов эпирубицина, связанных с предельно допустимой дозой. Основными распространенными побочными эффектами являются лихорадка, диарея, тошнота и рвота. Частыми токсическими проявлениями являются нейтропения (<1 × 109 клеток/л) без случаев смертности, а также, в меньшей степени, анемия и тромбоцитопения. Срок годности (определяемый как время, необходимое для деградации 10% от исходной концентрации) составляет не менее 14 и 180 дней при 25 °C и 4 °C соответственно, при хранении в 0,9% растворе хлорида натрия в полипропиленовых шприцах.

Синтез

Существует несколько способов синтеза эпирубицина в зависимости от используемого исходного вещества в качестве прекурсора.

Даунорубицин

Один из путей начинается с даунорубицина, распространенного побочного продукта, образующегося при ферментации, поскольку он относительно легко доступен и уже структурно близок к целевому продукту (требует лишь незначительных модификаций). Сначала аминогруппу защищают трифторуксусной кислотой, чтобы предотвратить дальнейшие реакции. Затем гидроксильную группу необходимо перевести из экваториального положения в осевое. Это достигается путем окисления промежуточной сульфоксидной соли до кетогруппы (с потерей хирального центра), за которым следует стереоселективное восстановление боргидридом натрия для получения гидроксильной группы в осевом положении. Далее внимание переключается на углерод номер 13, где необходимо ввести гидроксильную группу. Это достигается бромированием с последующей реакцией со щелочной солью муравьиной кислоты и водой, что приводит к образованию конечного продукта. Существует более старый вариант этого пути, который включает первоначальное расщепление даунорубицина на дауномицин один и даунозамин метиловый эфир с использованием метанола. Затем проводятся аналогичные реакции для введения двух гидроксильных групп в нужные положения, после чего кольца рекомбинируют и удаляют защитные группы. Недостатками этого варианта являются использование большего количества реагентов и необходимость предварительного разделения дауномицина и даунозамина.

13-даунурубицинол

Второй путь, на который компания Upjohn подала заявку на одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения рака молочной железы с поражением лимфатических узлов в 1984 году, был отклонен из-за недостатка данных. В 1999 году компания Pharmacia (к тому времени объединившаяся с Upjohn) получила одобрение FDA на использование эпирубицина в составе адъювантной терапии для пациентов с поражением лимфатических узлов. Патентная защита на эпирубицин истекла в августе 2007 года.