Кіріспе
Химиялық қосылыс
Эпирубицин – химиялық терапияда қолданылатын антрациклиндік препарат. Ол басқа дәрілермен бірге ісікке операция жасалып алынған пациенттерді емдеу үшін қолданылуы мүмкін. Pfizer компаниясы оны АҚШ-та Ellence сауда атауымен, ал басқа елдерде Pharmorubicin немесе Epirubicin Ebewe сауда атауымен сатады. Басқа антрациклиндер сияқты, эпирубицин ДНК тізбектері арасына еніп, араласу арқылы әрекет етеді. Бұл араласу ДНК және РНҚ синтезін тежейтін кешенді құрылымның пайда болуына әкеледі. Сонымен қатар, ол топоизомераза II арқылы ДНК-ны бөліп, жасуша өліміне алып келетін механизмдерді іске қосады. Қосылыстың цитотоксикалық әсеріне жасуша мембраналарымен және плазма ақуыздарымен байланысуы да қатысуы мүмкін. Эпирубицин жасушалар мен ДНК зақымдануына себеп болатын бос радикалдарды да өндіреді. Кейбір химиотерапия схемаларында эпирубицинге қарағанда доксорубицинге басымдық беріледі, себебі ол азырақ жанама әсерлерге шақырады. Эпирубициннің қанттың 4' көміртегіндегі гидроксил тобының кеңістіктегі бағыты басқаша, сондай-ақ оның хиральдығы кері, бұл оның тез шығарылуына және токсикалық әсерінің азаюына себеп болуы мүмкін. Эпирубицин көбінесе сүт безі және жұмыртқа безі қатерлі ісігіне, асқазан қатерлі ісігіне, өкпе қатерлі ісігіне және лимфомаларға қарсы қолданылады.
Адъювантты терапия
Эпирубициннің адъювантты терапия ретіндегі мақсаты – микрометастаздарды жою және аурудан еркін өмір сүруді ұзарту.
Стандартты адъювантты терапиямен салыстырғанда
Стандартты адъювантты терапия циклофосфамид, метотрексат және фторурацил (CMF) комбинациясы болып табылады. Бұл терапиямен салыстырғанда, Эпирубицин терапиясы фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (FEC) құрамын қамтиды. Үш ірі рандомизацияланған зерттеуде эпирубицин қосқан FEC режимі CMF-пен адъювантты жағдайда тікелей салыстырылды. Бірінші және екінші зерттеулерде лимфа түйіндері оң нәтиже көрсеткен пременопаузалық әйелдердің сүт безі қатерлі ісігі зерттелді, ал үшінші зерттеуде лимфа түйіндері оң немесе теріс нәтиже көрсеткен пре- және постменопаузалық әйелдер зерттелді. FEC лимфа түйіндері оң немесе теріс нәтиже көрсеткен пременопаузалық әйелдерде CMF сияқты тиімді екені және FEC 5 жылдық қайталанусыз немесе жалпы өмір сүру көрсеткіштері бойынша қосымша пайда әкелмейтіні анықталды.
Әрекет ету механизмі
Эпирубициннің әсер ету механизмі доксорубицин және басқа антрациклин препараттарына ұқсас. Эпирубицин мен доксорубицин арасындағы байқалатын клиникалық айырмашылықтар, олардың ДНК-ға байланысу қабілеті мен липофильділігінің әртүрлі болуына негізделген фармакокинетикалық айырмашылықтармен түсіндіріледі, олардың әрекеттеріне әртүрлі механизмдер қатысқандығын көрсететін ешқандай мәлімет жоқ. Эпирубицин алдымен ДНК-мен кешен құрайды, оның жазық сақиналары нуклеотидтік базалық жұптардың арасына еніп (интеркаляция) орналасады. (Pharmacia & Upjohn Company LLC, 1999) Бұл репликация мен транскрипцияны тежейді және топоизомераза II арқылы ДНК-ның үзілуіне алып келеді. Содан кейін эпирубицин топоизомераза II ДНК кешенін тұрақтандырады, нәтижесінде ДНК жіптерінің қайталанбайтын үзілуі пайда болады, бұл жасушаның өліміне себеп болады. Эпирубицин сонымен қатар цитотоксикалық бос радикалдарды да жасай алады, олар ДНК, жасуша мембраналары және митохондрияларға өте реактивті болады. Эпирубицин жасуша циклінің барлық фазаларында белсенділік көрсетеді, бірақ жасушалардың ең көп өлтірілуі жасуша циклінің S және G2 фазаларында жүзеге асады.
Фармакокинетика
Эпирубициннің фармакокинетикалық қасиеттері 3 бөлімді модельмен сипатталады, бастапқы (альфа), аралық (бета) және соңғы (гамма) шығарылу фазаларының жартылай жойылу уақыты шамамен 3 минут, 1 сағат және 30 сағатты құрайды. Тек соңғысы ғана доксорубицинмен салыстырғанда айқын ерекшеленеді, себебі доксорубициннің соңғы шығарылу фазасының жартылай жойылу мерзімі эпирубицинге қарағанда шамамен 40-70% ұзаққа созылады. Эпирубициннің таралу көлемі жоғары және өзгермелі (1000-1500), бірақ доксорубицин көрсеткіштерімен салыстырғанда ұқсас. Бұл ерекше механизм доксорубицинмен салыстырғанда осы препараттың жақсы қабылдануын түсіндіруі мүмкін. Кардиотоксикация – ауыр жанама әсер, оның нақты механизмі әлі белгісіз. Дегенмен, кардиотоксикацияның антрациклиндердің темірмен белсенді өзара әрекеттесуінен, нәтижесінде металл иондарының кешендері түзілуінен туындайтынына күшті дәлелдер бар. Жалпы көрсеткіш 2,2%-ға жетеді, ал доксорубицин дозасына байланысты жүрек жеткіліксіздігінің (CHF) жиілігі 400 мг/м2, 550 мг/м2 және 700 мг/м2 дозаларында тиісінше 3%, 7% және 18% құрайды. Эпирубициннің дозасын шектеуге байланысты көптеген жағымсыз әсерлер байқалады. Ең көп кездесетін теріс әсерлер – қызба, диарея, жүрек айну және құсу. Көбінесе нейтропения (<1 × 109 клетка/л) кездеседі, ол өлімге әкелмейді, сондай-ақ анемия және тромбоцитопения да аз дәрежеде байқалады. Оның жарамдылық мерзімі (бастапқы концентрациядан 10% ыдырау үшін қажетті уақыт ретінде анықталған) 0,9% натрий хлориді ерітіндісіндегі полипропилен шприцтерде 25°C температурада кемінде 14 күн, ал 4°C температурада кемінде 180 күнге жетеді.
Синтез
Эпирубицинді синтездеудің әртүрлі тәсілдері бар, олар қолданылатын бастапқы материалға қарай өзгеріп отырады.
Даунурубицин
Бір жол - ферментация кезінде жиі кездесетін қосалқы өнім Даунорубициннен басталады, себебі ол салыстырмалы түрде қолжетімді және өнімге құрылымдық жағынан ұқсас (тек шағын өзгерістер қажет). Біріншіден, амин тобы трифторацетат қышқылымен қорғалып, одан әрі реакциялардың жүргізілуі тоқтатылады. Келесіде гидроксил тобын экваторлық жағдайынан осьтік жағдайға өзгерту қажет, бұл үшін алдымен аралық сульфокси тұзы кето тобына (оптикалық орталық жоғалып) тотықтырылады, содан кейін натрий борогидридін қолдана отырып стереоспецификалық тоғыту арқылы гидроксил тобы осьтік жағдайда алынады. Екіншіден, назар 13-көміртегіне аударылады, онда соңғы өнімді алу үшін гидроксил тобын қосу қажет, бұл бромдау арқылы және содан кейін құмырсқа қышқылы мен судың сілтілік тұзымен реакция жасау арқылы жүзеге асырылады. Бұл жолдың ескі нұсқасы бар, онда Даунорубицин метанол қолданып дауномицин мен даунозамин метил эфиріне бөлінеді. Екі гидроксил тобын өз орнына келтіру үшін ұқсас реакциялар орындалады, содан кейін циклдар қайта біріктіріліп, қорғау тобы босатылады. Кемшіліктері – көбірек химиялық заттар қолданылады және дауномицин мен даунозамин алдымен бөлінуі керек.
13-даунурубицинол
Екінші жолмен Upjohn 1984 жылы түйін оң емшек қатерлі ісігіне қатысты АҚШ Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасынан (FDA) мақұлдау алуға өтініш бірақ, деректердің жетіспеуіне байланысты қабылданбады. 1999 жылы Pharmacia (сол кезде Upjohn компаниясымен біріккен) түйін оң нәтижелі пациенттерде адъюванттық терапияның бір бөлігі ретінде эпирубицин қолдануға FDA мақұлдауын алды. Эпирубицинге патенттік қорғау 2007 жылдың тамызында тоқтатылды.