Введение
Фатальное генетическое заболевание детского возраста.
Although Batten disease is usually regarded as the juvenile form of NCL (or "type 3"), some physicians use the term Batten disease to describe all forms of NCL. Historically, the NCLs were classified by age of disease onset as infantile NCL (INCL), late infantile NCL (LINCL), juvenile NCL (JNCL) or adult NCL (ANCL). At least 20 genes have been identified in association with Batten disease, but juvenile NCL, the most prevalent form of Batten disease, has been linked to mutations in Battenin, the protein encoded by the CLN3 gene. It was first described in 1903. Early signs may be subtle personality and behavioral changes, slow learning or regression, repetitive speech or echolalia, clumsiness or stumbling. Slowing head growth in the infantile form, poor circulation in lower extremities (legs and feet), decreased body fat and muscle mass, curvature of the spine, hyperventilation and/or breath holding spells, teeth grinding and constipation may occur. Over time, affected children experience mental impairment, worsening seizures and progressive loss of sight, speech and motor skills. Batten disease is a terminal disease; life expectancy varies depending on the type or variation. Females with juvenile Batten disease show first symptoms a year later than males, but on average die a year sooner.
Хотя болезнь Бэттена обычно рассматривается как ювенильная форма НКЛ (нейронального липофусциноза, или "тип 3"), некоторые врачи используют термин "болезнь Бэттена" для описания всех форм НКЛ. Исторически НКЛ классифицировали по возрасту начала заболевания как младенческая НКЛ (INCL), поздняя младенческая НКЛ (LINCL), ювенильная НКЛ (JNCL) или взрослая НКЛ (ANCL). Было идентифицировано как минимум 20 генов, связанных с болезнью Бэттена, но ювенильная НКЛ, наиболее распространенная форма болезни Бэттена, связана с мутациями в белке баттенин, кодируемом геном CLN3. Впервые она была описана в 1903 году. Ранние признаки могут быть тонкими изменениями личности и поведения, замедленным обучением или регрессом, повторением речи или эхолалией, неуклюжестью или спотыканием. Может наблюдаться замедление роста головы при младенческой форме, нарушение кровообращения в нижних конечностях (ногах и ступнях), снижение жировой и мышечной массы тела, искривление позвоночника, гипервентиляция и/или эпизоды задержки дыхания, скрежет зубов и запоры. Со временем у пораженных детей развиваются нарушения умственного развития, ухудшаются судороги и прогрессирует потеря зрения, речи и двигательных навыков. Болезнь Бэттена – это неизлечимое заболевание; продолжительность жизни варьируется в зависимости от типа или варианта. У женщин с ювенильной формой болезни Бэттена первые симптомы проявляются на год позже, чем у мужчин, но в среднем они умирают на год раньше.
Although Batten disease is usually regarded as the juvenile form of NCL (or "type 3"), some physicians use the term Batten disease to describe all forms of NCL. Historically, the NCLs were classified by age of disease onset as infantile NCL (INCL), late infantile NCL (LINCL), juvenile NCL (JNCL) or adult NCL (ANCL). At least 20 genes have been identified in association with Batten disease, but juvenile NCL, the most prevalent form of Batten disease, has been linked to mutations in Battenin, the protein encoded by the CLN3 gene. It was first described in 1903. Early signs may be subtle personality and behavioral changes, slow learning or regression, repetitive speech or echolalia, clumsiness or stumbling. Slowing head growth in the infantile form, poor circulation in lower extremities (legs and feet), decreased body fat and muscle mass, curvature of the spine, hyperventilation and/or breath holding spells, teeth grinding and constipation may occur. Over time, affected children experience mental impairment, worsening seizures and progressive loss of sight, speech and motor skills. Batten disease is a terminal disease; life expectancy varies depending on the type or variation. Females with juvenile Batten disease show first symptoms a year later than males, but on average die a year sooner.
Причина
НКЛ – это группа заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Коллективно известные как болезнь Бэттена, НКЛ являются причиной большинства нейродегенеративных заболеваний у детей. Конкретный тип НКЛ характеризуется возрастом начала проявления симптомов и вовлеченной генетической мутацией. В настоящее время считается, что мутации в десяти генах приводят к развитию болезни Бэттена; "распространенность составляет один случай на 12 500 живорожденных". НКЛ позднего младенчества (LINCL): CLN2 кодирует белок TPP1, который выполняет функцию лизосомного фермента. Ювенильная НКЛ (JNCL): CLN3 кодирует CLN3, лизосомный трансмембранный белок.
Диагноз
Болезнь Бэттена встречается редко; ошибочная диагностика может привести к увеличению медицинских расходов, стрессу в семье и риску применения неверного лечения, что может ухудшить состояние пациента. Тем не менее, болезнь Бэттена можно диагностировать при своевременном выявлении. Нарушение зрения – наиболее распространенный наблюдаемый симптом заболевания. Частичная или полная потеря зрения часто развивается у пациентов с детскими формами болезни Бэттена, в то время как у пациентов со взрослой формой болезни Бэттена зрение обычно сохраняется. Детям или взрослым, у которых подозревают болезнь Бэттена, следует первоначально обратиться к оптометристу или офтальмологу. Будет проведен осмотр глазного дна, помогающий выявить распространенные аномалии зрения, такие как гранулярность пигментного эпителия сетчатки в центральной макуле. Хотя это также наблюдается при различных других заболеваниях, потеря клеток глаза является тревожным признаком болезни Бэттена. Если болезнь Бэттена является предполагаемым диагнозом, проводится ряд тестов для точного подтверждения диагноза, включая: Анализы крови или мочи могут помочь выявить отклонения, которые могут указывать на болезнь Бэттена. Например, повышенный уровень долихола в моче был обнаружен у многих людей с НКЛ. Наличие вакуолизированных лимфоцитов – белых кровяных телец, содержащих полости или включения (определяемые при микроскопическом анализе мазков крови) – в сочетании с другими признаками, указывающими на НКЛ, позволяет предположить ювенильную форму, вызванную мутациями CLN3. Этот диагностический метод полезен, но другие, более инвазивные тесты, более надежны для диагностики болезни Бэттена. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) – это метод, использующий специальные электроды, прикрепленные к коже головы. Она регистрирует электрические токи/сигналы, позволяющие врачам анализировать электрическую активность мозга. ЭЭГ помогает выявить наличие у пациента судорог. Паллиативное лечение является симптоматическим и поддерживающим. Один препарат – антисмысловой олигонуклеотид миласен, описанный в журнале The New England Journal of Medicine, считается первым «индивидуальным» методом лечения генетического заболевания. Он назван в честь Милы Маковец, единственной пациентки, которая, возможно, когда-либо его получит.
Blood or urine tests can help detect abnormalities that may indicate Batten disease. For example, elevated levels of Dolichol in urine have been found in many individuals with NCL. The presence of vacuolated lymphocytes—white blood cells that contain holes or cavities (observed by microscopic analysis of blood smears)—when combined with other findings that indicate NCL, is suggestive for the juvenile form caused by CLN3 mutations. This diagnostic technique is useful, but other invasive tests are more reliable for diagnosing Batten disease. Electroencephalogram (EEG) is a technique that uses special probes attached on to the individual's scalp. It records electrical currents/signals, which allow medical experts to analyze electrical pattern activity in the brain. EEG assists in observing if the patient has seizures. Palliative treatment is symptomatic and supportive. One drug, an antisense oligonucleotide, milasen, described in The New England Journal of Medicine, is believed to be the first "custom" treatment for a genetic disease. It is named after Mila Makovec, the only patient who may ever take it.
История
Болезнь Бэттена названа в честь британского педиатра Фредерика Бэттена, который впервые описал ее в 1903 году. Также известная как болезнь Шпильмейера-Фогта-Сьёгрена-Баттена, она является наиболее распространенной формой группы заболеваний, называемых нейронным цероидным липофусцинозом (НЦЛ). Хотя болезнь Бэттена обычно рассматривается как ювенильная форма НЦЛ, некоторые врачи используют термин «болезнь Бэттена» для описания всех форм НЦЛ. Несмотря на то, что исследование не было сопоставлено, рандомизировано или проведено вслепую и не имело одновременной плацебо/фиктивной контрольной группы, оценка первичного конечного показателя предполагает замедление прогрессирования поздней инфантильной нейронной цероидной липофусцинозы (LINCL) у леченных детей. Исследователи полагают, что неврологические дефициты, часто встречающиеся при ювенильной нейронной цероидной липофусцинозе (JNCL), могут быть вызваны чрезмерной активностью AMPA-рецепторов в мозжечке. Для проверки этой гипотезы исследователи ввели антагонисты AMPA-рецепторов пораженным мышам. Моторные навыки пораженных мышей значительно улучшились после лечения антагонистами, что подтвердило гипотезу о том, что неврологические дефициты при JNCL обусловлены чрезмерной активностью AMPA-рецепторов. Это исследование в конечном итоге может помочь облегчить неврологические дефициты JNCL у людей. В ноябре 2006 года, после получения одобрения FDA, нейрохирург Натан Селден, педиатр Боб Штайнер и их коллеги из Детской больницы Доернбехера при Университете здоровья и науки штата Орегон начали клиническое исследование, в ходе которого очищенные нейронные стволовые клетки были введены в мозг Дэниела Кернера, шестилетнего ребенка с болезнью Бэттена, который потерял способность ходить и говорить. Этот пациент стал первым из шести, получивших инъекцию стволовых клеток от StemCells Inc., биотехнологической компании из Пало-Альто. Считается, что это первые трансплантации стволовых клеток плода в человеческий мозг. К началу декабря состояние ребенка улучшилось настолько, что он смог вернуться домой, и появились признаки возвращения речи. Однако основная цель клинических испытаний фазы I заключалась в оценке безопасности трансплантации. В целом, данные фазы I показали, что высокие дозы человеческих нервных стволовых клеток, введенные путем прямой трансплантации в несколько участков мозга с последующим 12-месячным иммуносупрессивным лечением, хорошо переносились всеми шестью пациентами, включенными в исследование. Медицинское, неврологическое и нейропсихологическое состояние пациентов после трансплантации соответствовало нормальному течению заболевания. В ноябре 2013 года медицинский колледж Вейла при Университете Корнелла начал набор участников для исследования безопасности генного вектора, описанного как нерандомизированное исследование безопасности и эффективности. Параллельно началось исследование в Университете Рочестера в марте 2014 года. Микофенолата мофетила тестируют для определения его эффективности и безопасности с использованием генного вектора. В апреле 2019 года Haney и др. ввели растворимый лизосомальный фермент TPP1 в мозг для лечения заболевания. Результаты показали увеличение выживаемости у мышей с поздней инфантильной нейронной цероидной липофусцинозом (LINCL) после лечения. Лечение также показало снижение нейровоспаления, распространенного побочного эффекта, приводящего к повреждению и гибели нейронов, по сравнению с мышами, получавшими только физиологический раствор. При сложных заболеваниях, таких как болезнь Бэттена, терапия, направленная на несколько аспектов заболевания одновременно, может оказать большее влияние, чем терапия, сосредоточенная на одном аспекте. «Использование нескольких стратегий лечения может принести дополнительную пользу пациентам с нейродегенеративными заболеваниями, но преимущества этого подхода необходимо тщательно взвешивать с учетом дополнительных побочных эффектов, которые могут возникнуть при комбинированном лечении», — написали исследователи. Медицинская группа также отметила, что «за последние два десятилетия ученые и врачи в сообществе по изучению болезни Бэттена работали над тем, чтобы обеспечить наличие инструментов, позволяющих ускорить прогресс в разработке эффективных методов лечения. «Недавние успехи в исследованиях болезни Бэттена вселяют надежду на то, что эффективные и целенаправленные методы лечения будут доступны в ближайшем будущем», — заявили исследователи, отметив, что «сообщество исследователей болезни Бэттена становится образцом того, как можно эффективно проводить исследования редких заболеваний, работая вместе».