Синдром гепаторенальной недостаточности: диагностика и лечение.

Введение

Заболевания человека

Гепаторенальный синдром (часто сокращаемый как HRS) – это опасное для жизни состояние, характеризующееся быстрым ухудшением функции почек у пациентов с циррозом или острой печеночной недостаточностью. Обычно ГРС заканчивается летальным исходом, если не выполнена трансплантация печени, хотя различные методы лечения, такие как диализ, могут замедлить прогрессирование заболевания. ГРС может развиться у людей с циррозом, тяжелым алкогольным гепатитом или печеночной недостаточностью и обычно возникает при быстром ухудшении функции печени из-за острого события, например, инфекции, кровотечения в желудочно-кишечном тракте или чрезмерного использования диуретиков. ГРС является относительно распространенным осложнением цирроза, возникающим у 18% пациентов в течение одного года после постановки диагноза и у 39% – в течение пяти лет. Считается, что ухудшение функции печени вызывает изменения в кровообращении кишечника, влияя на кровоток и тонус сосудов почек. Почечная недостаточность при ГРС является следствием этих изменений кровотока, а не прямого повреждения почек. Диагноз гепаторенального синдрома ставится на основании лабораторных исследований пациентов, подверженных риску развития этого состояния. Выделяют две формы ГРС: ГРС типа 1 характеризуется быстро прогрессирующим снижением функции почек, а ГРС типа 2 – наличием асцита (скопления жидкости в брюшной полости), не поддающегося коррекции стандартными диуретиками. Риск летального исхода при ГРС очень высок; смертность пациентов с ГРС типа 1 в краткосрочной перспективе превышает 50%, согласно данным исторических серий случаев. Единственным методом долгосрочного лечения является трансплантация печени. В ожидании трансплантации пациентам с ГРС часто назначают другие методы лечения, направленные на улучшение тонуса сосудов, включая поддерживающую терапию медикаментами или создание трансугулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS) – небольшого шунта, предназначенного для снижения давления в портальной вене. Некоторым пациентам может потребоваться гемодиализ для поддержания функции почек или более новая методика – печеночный диализ, использующая диализную систему с мембранами, связанными с альбумином, для связывания и удаления токсинов, обычно обезвреживаемых печенью, обеспечивая экстракорпоральную поддержку печени до проведения трансплантации.

Hepatorenal syndrome (often abbreviated HRS) is a life threatening medical condition that consists of rapid deterioration in kidney function in individuals with cirrhosis or fulminant liver failure. HRS is usually fatal unless a liver transplant is performed, although various treatments, such as dialysis, can prevent advancement of the condition. HRS can affect individuals with cirrhosis, severe alcoholic hepatitis, or liver failure, and usually occurs when liver function deteriorates rapidly because of a sudden insult such as an infection, bleeding in the gastrointestinal tract, or overuse of diuretic medications. HRS is a relatively common complication of cirrhosis, occurring in 18% of people within one year of their diagnosis, and in 39% within five years of their diagnosis. Deteriorating liver function is believed to cause changes in the circulation that supplies the intestines, altering blood flow and blood vessel tone in the kidneys. The kidney failure of HRS is a consequence of these changes in blood flow, rather than direct damage to the kidney. The diagnosis of hepatorenal syndrome is based on laboratory tests of individuals susceptible to the condition. Two forms of hepatorenal syndrome have been defined: Type 1 HRS entails a rapidly progressive decline in kidney function, while type 2 HRS is associated with ascites (fluid accumulation in the abdomen) that does not improve with standard diuretic medications. The risk of death in hepatorenal syndrome is very high; the mortality of individuals with type 1 HRS is over 50% over the short term, as determined by historical case series. The only long term treatment option for the condition is liver transplantation. While awaiting transplantation, people with HRS often receive other treatments that improve the abnormalities in blood vessel tone, including supportive care with medications, or the insertion of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS), which is a small shunt placed to reduce blood pressure in the portal vein. Some patients may require hemodialysis to support kidney function, or a newer technique called liver dialysis which uses a dialysis circuit with albumin bound membranes to bind and remove toxins normally cleared by the liver, providing a means of extracorporeal liver support until transplantation can be performed.

Классификация

Гепаторенальный синдром – это специфический и часто встречающийся тип почечной недостаточности, развивающийся у пациентов с циррозом печени или, реже, с острой печеночной недостаточностью. Синдром характеризуется сужением почечных кровеносных сосудов и расширением сосудов в брыжеечном кровообращении, обеспечивающем кровоснабжение кишечника. Классификация гепаторенального синдрома выделяет две категории почечной недостаточности: ГРС 1 типа и ГРС 2 типа, которые могут возникать как при циррозе, так и при острой печеночной недостаточности. В обоих случаях ухудшение функции почек оценивается либо по повышению уровня креатинина в крови, либо по снижению скорости клубочковой фильтрации креатинина в моче.

Гепато- норальный синдром 2 типа

В отличие от этого, ГРС типа 2 развивается и прогрессирует медленнее и не связана с каким-либо провоцирующим фактором. Она характеризуется повышением уровня креатинина сыворотки крови до >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) или снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 40 мл/мин, а также уровнем натрия в моче < 10 мкмоль/л. Прогноз при ГРС типа 2 неблагоприятный, медианная выживаемость составляет около шести месяцев, если не проведена трансплантация печени. Считается, что ГРС типа 2 является частью спектра заболеваний, связанных с повышенным давлением в системе воротной вены, который начинается с накопления жидкости в брюшной полости (асцит). Этот спектр продолжается диуретикорезистентным асцитом, при котором почки не способны выводить достаточное количество натрия для удаления жидкости, даже при применении диуретиков. У большинства пациентов с ГРС типа 2 развивается диуретикорезистентный асцит до ухудшения функции почек. Аналогично обновленному HRS AKI, функциональное повреждение почек у пациентов с циррозом, не соответствующее критериям HRS AKI, обозначается как HRS NAKI. Оно подразделяется на две группы: HRS AKD, определяемый по СКФ < 60 мл/мин/1,72 в течение менее 3 месяцев, и HRS CKD, определяемый по СКФ < 60 мл/мин/1,72 в течение более 3 месяцев.

Признаки и симптомы

Оба типа гепаторенального синдрома имеют три основных общих компонента: нарушение функции печени, аномалии в кровообращении и смерть. Поскольку эти явления не обязательно проявляются симптомами до поздних стадий, пациентам с гепаторенальным синдромом обычно диагностируют это состояние на основании изменений в лабораторных анализах. У большинства людей, у которых развивается ГРС, имеется цирроз, и могут наблюдаться признаки и симптомы, характерные для цирроза, такие как желтуха, изменение психического статуса, признаки истощения и наличие асцита. ГРС также может возникать у людей без цирроза, но с острым развитием печеночной недостаточности, называемой фульминантной печеночной недостаточностью. Другие причины почечной недостаточности у пациентов с заболеваниями печени включают лекарственную токсичность (особенно антибиотик гентамицин) или контрастную нефропатию, вызванную внутривенным введением контрастных веществ, используемых для медицинских исследований. Оксид азота, простагландины и другие вазоактивные вещества. Многие вазоактивные химические вещества предположительно участвуют в опосредовании системных гемодинамических изменений, включая предсердный натрийуретический фактор, простациклин, тромбоксан А2 и эндотоксин. Применение октреотида приводит к улучшению скорости клубочковой фильтрации (количественного показателя функции почек) у пациентов с гепаторенальным синдромом, что является дополнительным доказательством того, что висцеральная вазодилатация является ключевым звеном в патогенезе этого состояния. Теория гиповолемии предполагает активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерона, что приводит к увеличению реабсорбции натрия в почечных канальцах (так называемая почечная натриевая авидность), опосредованной альдостероном, который действует на минералокортикоидные рецепторы в дистальных извитых канальцах. В то же время, у пациентов с выраженным асцитом предполагается, что удаление асцитической жидкости может улучшить функцию почек, если это снизит давление на почечные вены. Пациенты с асцитом, инфицированным спонтанно (так называемый спонтанный бактериальный перитонит или СБП), подвергаются особенно высокому риску развития ГРС.

Both types of hepatorenal syndrome share three major components: altered liver function, abnormalities in circulation, and death. As these phenomena may not necessarily produce symptoms until late in their course, individuals with hepatorenal syndrome are typically diagnosed with the condition on the basis of altered laboratory tests. Most people who develop HRS have cirrhosis, and may have signs and symptoms of the same, which can include jaundice, altered mental status, evidence of decreased nutrition, and the presence of ascites. HRS can also occur in individuals without cirrhosis, but with acute onset of liver failure, termed fulminant liver failure. Other causes of kidney failure in individuals with liver disease include drug toxicity (notably, the antibiotic gentamicin) or contrast nephropathy, caused by intravenous administration of contrast agents used for medical imaging tests. Nitric oxide, prostaglandins, and other vasoactive substances Many vasoactive chemicals have been hypothesized as being involved in mediating the systemic hemodynamic changes, including atrial natriuretic factor, prostacyclin, thromboxane A2, and endotoxin. and octreotide) leads to improvement in glomerular filtration rate (which is a quantitative measure of kidney function) in patients with hepatorenal syndrome, providing further evidence that splanchnic vasodilation is a key feature of its pathogenesis. The underfill theory involves activation of the renin–angiotensin–aldosterone system, which leads to an increase in absorption of sodium from the kidney tubule (termed renal sodium avidity) mediated by aldosterone, which acts on mineralocorticoid receptors in the distal convoluted tubule. Conversely, in individuals with very tense ascites, it has been hypothesized that removal of ascitic fluid may improve kidney function if it decreases the pressure on the renal veins. Individuals with ascites that have become infected spontaneously (termed spontaneous bacterial peritonitis or SBP) are at an especially high risk for the development of HRS.

Трансплантация

Окончательным методом лечения гепаторенального синдрома является трансплантация печени, а все остальные методы лечения лучше рассматривать как мосты к трансплантации. Хотя трансплантация печени является наиболее эффективным вариантом лечения ГРС, показано, что смертность пациентов с ГРС достигает 25% в течение первого месяца после трансплантации. У пациентов с ГРС и признаками выраженной печеночной дисфункции (оцениваемой по шкале MELD выше 36) выявлен наибольший риск ранней смертности после трансплантации печени. Примечательно, что исследования показали, что лечение только альбумином менее эффективно, чем лечение другими препаратами в сочетании с альбумином; большинство исследований, оценивающих претрансплантационную терапию ГРС, включают использование альбумина в сочетании с другими медикаментозными или процедурными методами лечения. Мидодрин является альфа-агонистом, а октреотид – аналогом соматостатина, гормона, участвующего в регуляции тонуса кровеносных сосудов желудочно-кишечного тракта. Эти препараты, соответственно, являются системными вазоконстрикторами и ингибиторами висцеральной вазодилатации, и не показали эффективности при индивидуальном применении в лечении гепаторенального синдрома. Однако в одном исследовании, охватившем 13 пациентов с гепаторенальным синдромом, было отмечено значительное улучшение функции почек при их совместном применении (мидодрин назначался перорально, октреотид – подкожно, дозировка обоих препаратов корректировалась в зависимости от артериального давления), при этом трое пациентов выжили до выписки. Другое нерандомизированное обсервационное исследование пациентов с ГРС, получавших подкожный октреотид и пероральный мидодрин, показало увеличение выживаемости через 30 дней. Аналог вазопрессина орнипрессин в ряде исследований оказался полезным для улучшения функции почек у пациентов с гепаторенальным синдромом, однако его применение ограничено из-за риска развития тяжелой ишемии основных органов. Рандомизированное контролируемое исследование под руководством Флоренс Вонг продемонстрировало улучшение функции почек у пациентов с ГРС типа 1, получавших терлипрессин и альбумин по сравнению с плацебо. Ключевой критикой всех этих медикаментозных методов лечения является гетерогенность исследуемых групп и использование функции почек, а не смертности, в качестве конечной точки. Среди других препаратов, исследуемых для лечения ГРС, – пентоксифиллин и мизопростол. Данные об эффективности всех этих методов лечения основаны либо на серии клинических случаев, либо, в случае пентоксифиллина, экстраполированы из подгруппы пациентов, лечившихся по поводу алкогольного гепатита. Осложнения TIPS при лечении ГРС включают усугубление печеночной энцефалопатии (поскольку процедура предполагает создание портосистемного шунта, обходящего способность печени к детоксикации), невозможность достижения адекватного снижения портального давления и кровотечение. Заместительная почечная терапия может потребоваться для подготовки пациентов с гепаторенальным синдромом к трансплантации печени, хотя выбор метода зависит от состояния пациента. Однако диализ не приводит к восстановлению или сохранению функции почек у пациентов с ГРС и используется, по сути, только для предотвращения осложнений почечной недостаточности до проведения трансплантации. У пациентов, получающих гемодиализ, может даже повыситься риск смертности из-за низкого артериального давления, характерного для ГРС, хотя соответствующие исследования еще не проводились. В результате роль заместительной почечной терапии у пациентов с ГРС остается неясной. У некоторых пациентов без цирроза развивается ГРС, частота возникновения которой, по данным одного исследования больных алкогольным гепатитом, составляет около 20%.

The definitive treatment for hepatorenal syndrome is liver transplantation, and all other therapies can best be described as bridges to transplantation. While liver transplantation is by far the best available management option for HRS, the mortality of individuals with HRS has been shown to be as high as 25% within the first month after transplantation. Individuals with HRS and evidence of greater hepatic dysfunction (quantified as MELD scores above 36) have been found to be at greatest risk of early mortality after liver transplantation. Notably, studies have shown that treatment with albumin alone is inferior to treatment with other medications in conjunction with albumin; most studies evaluating pre transplant therapies for HRS involve the use of albumin in conjunction with other medical or procedural treatment. Midodrine is an alpha agonist and octreotide is an analogue of somatostatin, a hormone involved in regulation of blood vessel tone in the gastrointestinal tract. The medications are respectively systemic vasoconstrictors and inhibitors of splanchnic vasodilation, and were not found to be useful when used individually in treatment of hepatorenal syndrome. However, one study of 13 patients with hepatorenal syndrome showed significant improvement in kidney function when the two were used together (with midodrine given orally, octreotide given subcutaneously and both dosed according to blood pressure), with three patients surviving to discharge. Another nonrandomized, observational study of individuals with HRS treated with subcutaneous octreotide and oral midodrine showed that there was increased survival at 30 days. The vasopressin analogue ornipressin was found in a number of studies to be useful in improvement of kidney function in patients with hepatorenal syndrome, but has been limited in its use, as it can cause severe ischemia to major organs. A randomized control trial led by Florence Wong demonstrated improved renal function in individuals with Type 1 HRS treated with terlipressin and albumin over placebo. A key criticism of all of these medical therapies has been heterogeneity in the populations investigated and the use of kidney function, instead of mortality, as an outcome measure. Other agents that have been investigated for use in treatment of HRS include pentoxifylline, and misoprostol. The evidence for all of these therapies is based on either case series, or in the case of pentoxifylline, extrapolated from a subset of patients treated for alcoholic hepatitis. Complications of TIPS for treatment of HRS include the worsening of hepatic encephalopathy (as the procedure involves the forced creation of a porto systemic shunt, effectively bypassing the ability of the liver to clear toxins), inability to achieve adequate reduction in portal pressure, and bleeding. Renal replacement therapy may be required to bridge individuals with hepatorenal syndrome to liver transplantation, although the condition of the patient may dictate the modality used. The use of dialysis, however, does not lead to recuperation or preservation of kidney function in patients with HRS, and is essentially only used to avoid complications of kidney failure until transplantation can take place. In patients who undergo hemodialysis, there may even be an increased risk of mortality due to low blood pressure in patients with HRS, although appropriate studies have yet to be performed. As a result, the role of renal replacement therapy in patients with HRS remains unclear. Some patients without cirrhosis develop HRS, with an incidence of about 20% seen in one study of ill patients with alcoholic hepatitis.

История

Первые сообщения о почечной недостаточности у людей с хроническими заболеваниями печени появились в конце XIX века благодаря работам Фрериха и Флинта. Вскоре синдром был вновь связан с тяжелыми заболеваниями печени, а Хеккер и Шерлок конкретно выявили, что у пациентов с ГРС наблюдается низкий диурез, очень низкое содержание натрия в моче и отсутствие белка в моче. Функциональная природа почечной дисфункции при ГРС была окончательно установлена в исследованиях, показавших, что почки, трансплантированные пациентам с гепаторенальным синдромом, восстанавливали свою функцию у нового реципиента, что привело к гипотезе о том, что гепаторенальный синдром является системным заболеванием, а не заболеванием почек. Первая систематическая попытка определить гепаторенальный синдром была предпринята в 1994 году Международным клубом по изучению асцита, объединяющим специалистов по заболеваниям печени. Более поздние исследования ГРС были посвящены изучению различных вазоактивных медиаторов, вызывающих нарушения кровотока в брыжеечных сосудах и почках.