Синтез индолов Леймгрубера–Батчо: обзор и применение.
Leimgruber–Batcho indole synthesis
Синтез индолов Leimgruber-Batcho: получение индолов из о-нитротолуолов через энамины. Редуктивная циклизация с использованием Raney nickel и гидразина.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синтез индола Леймгрюбера-Батчо — это серия органических реакций, приводящая к образованию индолов из о-нитротолуолов. Первый этап — образование энамина 2 с использованием N,N-диметилформамида диметилацеталя и пирролидина. Желаемый индол 3 затем формируется на втором этапе посредством редуктивного циклирования. В представленной схеме редуктивное циклирование осуществляется никелем Ренея и гидразином. Палладий на угле, водород, хлорид олова(II), гидросульфит натрия или железо в уксусной кислоте также являются эффективными восстановителями.
The Leimgruber–Batcho indole synthesis is a series of organic reactions that produce indoles from o nitrotoluenes 1. The first step is the formation of an enamine 2 using N,N dimethylformamide dimethyl acetal and pyrrolidine. The desired indole 3 is then formed in a second step by reductive cyclisation. In the above scheme, the reductive cyclisation is effected by Raney nickel and hydrazine. Palladium on carbon and hydrogen, stannous chloride, sodium hydrosulfite, or iron in acetic acid are also effective reducing agents.
Механизм реакции
При первоначальном образовании энамина диметиламин (газ) вытесняется пирролидином из диметилформамида диметилацеталя, образуя более реакционноспособный реагент. Слабокислые атомы водорода в метильной группе нитротолуола могут быть депротонированы в основных условиях, и образовавшийся карбанион атакует с образованием показанного энамина и выделением метанола. Эта последовательность также может быть выполнена без пирролидина, через N,N-диметилэнамин, хотя в некоторых случаях время реакции может значительно увеличиться. На втором этапе нитрогруппа восстанавливается до NH2 с использованием водорода и катализатора Ренея никеля, после чего происходит циклизация и элиминирование пирролидина. Водород часто генерируется in situ спонтанным разложением гидразингидрата на H2 и N2 в присутствии никеля. Эта реакция является хорошим примером процесса, который широко использовался в промышленности до публикации каких-либо процедур в основной научной литературе. Многие индолы обладают фармакологической активностью, поэтому эффективный синтез индолов имеет важное значение для фармацевтической промышленности. Этот процесс стал популярной альтернативой синтезу индола Фишера, поскольку многие исходные ортонитротолуолы доступны в продаже или легко синтезируются. Кроме того, реакции протекают с высоким химическим выходом в мягких условиях. Промежуточные энамины электронно связаны с олефинами типа push-pull, содержащими электронно-акцепторную нитрогруппу, конъюгированную с электронно-донорной группой. Расширенная конъюгация означает, что эти соединения обычно имеют интенсивный красный цвет.
In the initial enamine formation, dimethylamine (a gas) is displaced by pyrrolidine from the dimethylformamide dimethylacetal, producing a more reactive reagent. The mildly acidic hydrogens of the methyl group in the nitrotoluene can be deprotonated under the basic conditions, and the resultant carbanion attacks to produce the enamine shown, with loss of methanol. The sequence can also be performed without pyrrolidine, via the N,N dimethyl enamine, though reaction times may be much longer in some cases. In the second step the nitro group is reduced to NH2 using hydrogen and a Raney nickel catalyst, followed by cyclisation then elimination of the pyrrolidine. The hydrogen is often generated in situ by the spontaneous decomposition of hydrazine hydrate to H2 and N2 in the presence of the nickel. The reaction is a good example of a reaction that was widely used in industry before any procedures were published in the mainstream scientific literature. Many indoles are pharmacologically active, so a good indole synthesis is important for the pharmaceutical industry. The process has become a popular alternative to the Fischer indole synthesis because many starting ortho nitrotoluenes are commercially available or easily made. In addition, the reactions proceed in high chemical yield under mild conditions. The intermediate enamines are electronically related to push–pull olefins, having an electron withdrawing nitro group conjugated to an electron donating group. The extended conjugation means that these compounds are usually an intense red color.
Редукционная циклизация динитростирена
Редуктивная циклизация динитростиролов (2) оказалась эффективной в тех случаях, когда другие, более распространенные методы не дали результатов. Большинство стандартных методов восстановления, перечисленных выше, успешно применяются в данной реакции.
The reductive cyclization of dinitrostyrenes (2) has proven itself effective when other more common methods have failed. Most of the standard reduction methods listed above are successful with this reaction.