Введение

Противомалярийный препарат

Гидроксихлорохин, продаваемый под торговой маркой Plaquenil среди прочих, – это лекарственное средство, используемое для профилактики и лечения малярии в регионах, где малярия остается чувствительной к хлорохину. Также применяется для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки и порфирии cutanea tarda. Принимается внутрь, часто в форме гидроксихлорохина сульфата. Распространенные побочные эффекты могут включать рвоту, головную боль, нечеткость зрения и мышечную слабость. Гидроксихлорохин относится к классам противомалярийных препаратов и 4-аминохинолинов. В 2021 году он был 116-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с количеством более 5 миллионов рецептов. Гидроксихлорохин изучался на предмет его способности предотвращать и лечить заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), но клинические испытания показали его неэффективность для этой цели и потенциальный риск серьезных побочных эффектов. Среди исследований, установивших, что прием гидроксихлорохина вызывает вредные побочные эффекты, публикация в журнале The Lancet была отозвана из-за ошибок в данных. Необоснованное использование гидроксихлорохина для лечения COVID-19 ставит под угрозу его доступность для пациентов с установленными показаниями. Определенные типы малярии, устойчивые штаммы и тяжелые случаи требуют иного или дополнительного лечения. Гидроксихлорохин широко используется в лечении пост-лаймского артрита. Он может проявлять как антиспирохетную, так и противовоспалительную активность, аналогично лечению ревматоидного артрита.

Противопоказания

В инструкции к лекарственным средствам, утвержденной FDA США, указано, что гидроксихлорохин не следует назначать лицам с установленной гиперчувствительностью к 4-аминохинолиновым соединениям. Существуют и другие противопоказания, а также требуется осторожность при рассмотрении вопроса о лечении пациентов с определенными заболеваниями сердца, диабетом или псориазом.

Побочные эффекты

Гидроксихлорохин имеет узкий терапевтический индекс, что означает небольшую разницу между токсичными и терапевтическими дозами. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, спазмы в животе и диарея. Другие распространенные побочные эффекты включают зуд и головную боль. Наиболее серьезные побочные эффекты затрагивают глаза, при этом дозозависимая ретинопатия представляет собой проблему даже после прекращения приема гидроксихлорохина. У людей, принимающих 400 мг гидроксихлорохина или меньше в день, риск развития макулярной токсичности обычно пренебрежимо мал, в то время как риск начинает возрастать, если человек принимает препарат более пяти лет или имеет кумулятивную дозу более 1000 граммов. Максимальная безопасная суточная доза для предотвращения токсичности для глаз может быть оценена на основе роста и веса человека. Токсичность макулы связана с общей кумулятивной дозой, а не с суточной. Регулярное обследование глаз, даже при отсутствии зрительных симптомов, рекомендуется начинать при возникновении любого из этих факторов риска. Токсичность от гидроксихлорохина может проявляться в двух различных областях глаза: роговице и макуле. Роговица может быть поражена (относительно часто) безобидным роговичным завитом или вихревой кератопатией, характеризующейся завиткообразными отложениями эпителия роговицы. Эти изменения не связаны с дозировкой и обычно обратимы после прекращения приема гидроксихлорохина. Изменения макулы потенциально серьезны. Продвинутая ретинопатия характеризуется снижением остроты зрения и макулярным поражением типа "бычьего глаза", которое отсутствует на ранних стадиях.

Передозировка

Передозировки гидроксихлорохина встречаются крайне редко, но обладают высокой токсичностью. Риск летального исхода при передозировке хлорохина у взрослых составляет около 20%, тогда как гидроксихлорохин, по оценкам, в два-три раза менее токсичен. Симптомы могут включать сонливость, нарушения зрения, судороги, кому, остановку дыхания, а также сердечные проблемы, такие как фибрилляция желудочков и низкое кровяное давление. Потеря зрения может быть необратимой. Также возможно снижение уровня калия в крови до 1–2 ммоль/л. Могут возникать и сердечно-сосудистые аномалии, такие как расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT. В случаях значительного расширения комплекса QRS могут быть использованы бикарбонат натрия и гипертонический раствор хлорида натрия.

Фармакокинетика

Гидроксихлорохин имеет фармакокинетику, аналогичную хлорохину, с быстрой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте, большим объемом распределения и выведением почками; Tmax составляет 2–4,5 часа. Ферменты цитохрома P450 (CYP2D6, 2C8, 3A4 и 3A5) метаболизируют гидроксихлорохин в N-дезэтилгидроксихлорохин. Оба препарата также ингибируют активность CYP2D6 и могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми этим ферментом. Это приводит к концентрациям в лизосомах в 1000 раз превышающим таковые в культуральной среде. Это повышает pH лизосомы с четырех до шести. Изменение pH вызывает ингибирование лизосомных кислых протеаз, что приводит к снижению эффекта протеолиза. Более высокий pH в лизосомах вызывает снижение внутриклеточной обработки, гликозилирования и секреции белков, что имеет множество иммунологических и неиммунологических последствий. Считается, что эти эффекты являются причиной снижения функционирования иммунных клеток, таких как хемотаксис, фагоцитоз и продукция супероксида нейтрофилами. Гидроксихлорохин является слабым дипротонным основанием, которое может проникать через липидную клеточную мембрану и предпочтительно концентрироваться в кислых цитоплазматических везикулах. Более высокий pH этих везикул в макрофагах или других клетках, представляющих антиген, ограничивает связывание аутоантигенных (любых) пептидов с молекулами MHC класса II в компартменте для загрузки пептидов и/или последующей обработки и транспорта пептидного комплекса MHC к клеточной мембране.

Механизм действия

Гидроксихлорохин повышает лизосомный pH в антигенпрезентирующих клетках. В 2003 году был описан новый механизм, посредством которого гидроксихлорохин ингибирует стимуляцию рецепторов семейства Toll-like receptor (TLR) 9. TLR – это клеточные рецепторы для продуктов микроорганизмов, которые индуцируют воспалительные реакции через активацию врожденной иммунной системы. Как и в случае с другими хинолиновыми противомалярийными препаратами, механизм противомалярийного действия хинина до конца не выяснен. Наиболее общепринятая модель основана на гидрохлорохинине и включает ингибирование биокристаллизации гемозоина, что облегчает агрегацию цитотоксического гема. Свободный цитотоксический гем накапливается в паразитах, вызывая их гибель. Гидроксихлорохин повышает риск развития гипогликемии посредством нескольких механизмов, включая снижение клиренса гормона инсулина из крови, повышение чувствительности к инсулину и усиление высвобождения инсулина из поджелудочной железы. Он был впервые внедрен в клиническую практику в 1947 году для профилактического лечения малярии. Впоследствии исследователи пытались найти структурные аналоги с улучшенными свойствами, и одним из них был гидроксихлорохин.

Химический синтез

Первый синтез гидроксихлорохина был описан в патенте, поданном компанией Sterling Drug в 1949 году. На последнем этапе 4,7-дихлорохинолин взаимодействовал с первичным амином, который, в свою очередь, был получен из показанного хлоркетона.

Производство

Он часто продается в виде сульфата, известного как гидроксихлорохин сульфат.