Артэмизинин и его производные в лечении малярии

Введение

Группа лекарственных средств, используемых для лечения малярии

Артемизинин (,/ɑː//t//ɪ/'/m//iː//s//ɪ//n//ɪ//n/) и его полусинтетические производные – это группа лекарственных средств, применяемых в лечении малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. Он был открыт в 1972 году Ту Юю, которая удостоилась Нобелевской премии по физиологии и медицине за это открытие в 2015 году. Артемизинин и его производные представляют собой сесквитерпеновые лактоны, содержащие необычный пероксидный мостик. Этот эндопероксидное 1,2,4-триоксановое кольцо отвечает за их противомалярийные свойства. Известно немного других природных соединений, содержащих подобный пероксидный мостик. Артемизинин и его производные используются для лечения малярии и паразитарных глистных (гельминтозных) инфекций. Преимуществами такой терапии по сравнению с другими противопаразитарными средствами являются более быстрое уничтожение паразитов и более широкая эффективность на различных стадиях жизненного цикла паразита; к недостаткам относятся низкая биодоступность, неблагоприятные фармакокинетические свойства и высокая стоимость. Кроме того, Всемирная организация здравоохранения настоятельно не рекомендует использовать препарат в монотерапии, поскольку имеются признаки развития устойчивости малярийных паразитов к данному лекарству. Комбинированная терапия, включающая артемизинин или его производные в сочетании с другими противомалярийными препаратами, является современным стандартом лечения малярии.

Медицинское применение

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует артемизинин или одно из его производных – обычно в комбинации с препаратом длительного действия – в качестве терапии первой линии для всех случаев малярии. При неосложнённой малярии ВОЗ рекомендует трёхдневный курс перорального лечения одной из пяти комбинированных схем лечения на основе артемизинина (ACT): артеметер/люмефантрин, артесунат/амодиакин (ASAQ), артесунат/мефлокин, дигидроартемизинин/пиперакин или артесунат/сульфадоксин/пириметамин. В каждой из этих комбинаций производное артемизинина быстро уничтожает паразитов, но само быстро выводится из организма. Препарат длительного действия уничтожает оставшихся паразитов и обеспечивает некоторую продолжительную защиту от повторного заражения. При тяжёлой форме малярии ВОЗ рекомендует внутривенное или внутримышечное введение производного артемизинина – артесуната – в течение не менее 24 часов. Лечение артесунатом продолжается до тех пор, пока состояние пациента не улучшится настолько, что он сможет принимать лекарства перорально. Затем ему назначается трёхдневный курс ACT, как и при неосложнённой малярии. В случае недоступности артесуната ВОЗ рекомендует внутримышечную инъекцию менее эффективного производного артемизинина – артеметера. Для детей младше шести лет, если инъекционный артесунат недоступен, ВОЗ рекомендует ректальное введение артесуната с последующим направлением в медицинское учреждение, располагающее необходимыми ресурсами для дальнейшего лечения. Артемизинины не используются для профилактики малярии из-за крайне короткого периода активности (полураспада) препарата. Для достижения эффективности его необходимо было бы вводить несколько раз в течение дня.

Противопоказания

ВОЗ рекомендует избегать применения АКТ у женщин в первом триместре беременности из-за недостатка данных о безопасности артемизинина на ранних сроках беременности. Вместо этого ВОЗ рекомендует семидневный курс клиндамицина и хинина. Беременным женщинам во втором или третьем триместре ВОЗ рекомендует стандартный курс лечения с использованием АКТ. Для некоторых других групп отдельные АКТ не рекомендуются из-за побочных эффектов сопутствующего препарата: сульфадоксин-пириметамин следует избегать в течение первых нескольких недель жизни, поскольку он нарушает действие билирубина и может усугубить неонатальную желтуху. У ВИЧ-инфицированных людей комбинация триметоприма/сульфаметоксазола, зидовудинсодержащих антиретровирусных препаратов и ASAQ связана с нейтропенией. Комбинация антиретровирусного препарата эфавиренца и ASAQ связана с гепатотоксичностью.

Побочные эффекты

Артемизинины обычно хорошо переносятся в дозах, используемых для лечения малярии. Побочные эффекты препаратов класса артемизининов схожи с симптомами малярии: тошнота, рвота, потеря аппетита и головокружение. Также отмечались незначительные нарушения состава крови. Аллергическая реакция – редкий, но серьезный побочный эффект. Зарегистрирован один случай значительного воспаления печени, связанный с длительным применением относительно высокой дозы артемизинина по неясной причине (у пациента не было малярии). Препараты, используемые в комбинированной терапии, могут усиливать нежелательные эффекты у пациентов во время лечения. У пациентов с острой малярией, вызванной P. falciparum, получающих производные артемизинина, нежелательные эффекты, как правило, проявляются чаще.

Химия

Необычным компонентом молекул артемизинина является эндопероксидное 1,2,4-триоксановое кольцо. Это основной противомалярийный центр молекулы. Модификации в положении углерода 10 (C10) приводят к образованию разнообразных производных, которые превосходят исходное соединение по эффективности. Поскольку физические свойства самого артемизинина, такие как плохая биодоступность, ограничивают его действенность, были разработаны полусинтетические производные артемизинина. Производные дигидроартемизинина создавались с 1976 года. Артесунат, артеэтер и артеметер были впервые синтезированы в 1986 году. Было получено множество производных, среди которых артелининовая кислота, артемотил, артемизон, SM735, SM905, SM933, SM934 и SM1044 являются наиболее эффективными соединениями. Также существуют упрощенные аналоги, находящиеся на доклинической стадии разработки. Было синтезировано более 120 других производных, однако проведение клинических испытаний оказалось невозможным из-за недостатка финансирования. Синтетическое соединение с похожей структурой триоксолана (кольцо, содержащее три атома кислорода) под названием RBx 11160 проявило многообещающие результаты в исследованиях in vitro. Испытания фазы II на пациентах с малярией не дали ожидаемых результатов, но производитель решил все же начать испытания фазы III.

Механизм действия

По состоянию на 2018 год точный механизм действия артемизининов оставался не полностью выясненным. Сам артемизинин является пролекарством биологически активного дигидроартемизинина. Этот метаболит подвергается разрыву эндопероксидного кольца внутри эритроцитов. При контакте молекул препарата с гемом (связанным с гемоглобином красных кровяных телец), оксид железа(II) разрывает эндопероксидное кольцо. В результате этого процесса образуются свободные радикалы, которые, в свою очередь, повреждают уязвимые белки, приводя к гибели паразита. В 2016 году было показано, что артемизинин связывается с множеством мишеней, что указывает на его неспецифичность действия. Однако эндопероксидная группа артемизинина менее чувствительна к свободному оксиду железа(II) и, следовательно, более активна на внутриэритроцитарных стадиях P. falciparum. В отличие от других противомалярийных средств, клиническая практика демонстрирует, что артемизинин активен на всех стадиях жизненного цикла паразита.

Сопротивление

Клинические данные о лекарственной устойчивости к артемизинину в Юго-Восточной Азии были впервые опубликованы в 2008 году и впоследствии подтверждены подробным исследованием, проведенным в западной Камбодже. Устойчивость в соседнем Таиланде была зарегистрирована в 2012 году, а в северной Камбодже, Вьетнаме и восточной Мьянме – в 2014 году. Ген kelch паразита, расположенный на 13-й хромосоме, представляется надежным молекулярным маркером клинической устойчивости в Юго-Восточной Азии. В 2011 году ВОЗ заявила, что устойчивость к наиболее эффективному противомалярийному препарату – артемизинину – может подорвать национальные программы борьбы с малярией в Индии, которые достигли значительного прогресса за последнее десятилетие. ВОЗ выступает за рациональное использование противомалярийных препаратов и признает решающую роль медицинских работников первичного звена в снижении заболеваемости малярией в регионе. Артемизинины могут применяться в монотерапии, однако это приводит к высокой частоте повторного появления паразитов, и для полного уничтожения паразитов в организме и предотвращения рецидива необходимы другие препараты. ВОЗ оказывает давление на производителей с целью прекращения выпуска лекарственного средства в некомбинированном виде для широкого медицинского применения, осознавая катастрофические последствия развития устойчивости малярийного паразита к артемизининам. Два основных механизма резистентности обуславливают устойчивость плазмодия к противомалярийным препаратам. Первый – это эффлюкс препарата из места его действия, вызванный мутациями в различных генах-транспортерах (например, pfcrt при устойчивости к хлорохину) или увеличением числа копий гена (например, число копий pfmdr1 при устойчивости к мефлохину). Второй – изменение мишени паразита вследствие мутаций в соответствующих генах (например, на уровне цитозоля – dhfr и dhps при устойчивости к сульфадоксину-пириметамину или, на уровне митохондрий – цитохром b при устойчивости к атоваквану). Устойчивость P. falciparum к новым препаратам на основе артемизинина связана с новым механизмом, соответствующим феномену покоя. С 2020 года будущие исследования устойчивости будут использовать трансгенных мышей для выявления релевантных молекулярных маркеров.

Биосинтез в Artemisia annua

Считается, что биосинтез артемизинина включает мевалонатный путь (MVA) и циклизацию фарнезилдифосфата (FDP). Неясно, может ли немевалонатный путь также вносить вклад в образование пятиуглеродных прекурсоров (IPP или DMAPP), как это происходит в других системах биосинтеза сесквитерпенов. Пути от артемизинового спирта к артемизинину остаются предметом дискуссий и различаются главным образом по времени проведения стадии восстановления. Оба предложенных пути указывают на дигидроартемизиновую кислоту как на конечный предшественник артемизинина. Затем дигидроартемисиновая кислота подвергается фотоокислению с образованием гидропероксида дигидроартемисиновой кислоты. Расширение цикла посредством расщепления гидропероксида и последующая гидропероксидация, опосредованная кислородом, завершают биосинтез артемизинина.

Химический синтез

Полный синтез артемизинина был осуществлен многократно, используя доступные органические исходные материалы и базовые органические реагенты. Первыми двумя полными синтезами стали стереоселективный синтез, разработанный Шмидтом и Хофхейнцем в компании Hoffmann La Roche в Базеле, отправной точкой которого был (−)-изопулегол (13 стадий, ~5% общий выход), и параллельный синтез, предложенный Чжоу и соавторами в Шанхайском институте органической химии, начиная с (R)-(+)-цитронеллаля (20 стадий, ~0,3% общий выход). Ключевые стадии подхода Шмидта-Хофхейнца включали начальное стереоселективное гидроборирование/окисление по Орлоффу для установления "внекольцевого" метильного стереоцентра в пропенильном заместителе; две последовательные алкилирования, катализируемые литийорганическими соединениями, которые вводили все необходимые атомы углерода и в совокупности были высокодиастереоселективными; а также последующие стадии восстановления, окисления и десилилирования, проводимые с этим моноциклическим промежуточным соединением, включая финальное фотоокисление с использованием синглетного кислорода и реакцию эне, которая после кислотной обработки замыкала три оставшихся оксациклических кольца целевого продукта – артемизинина – за одну стадию. (По сути, финальная окислительная стадия замыкания кольца в этих синтезах воспроизводит три биосинтетических этапа, описанные выше.) С первых дней и по сей день продолжается изучение широкого спектра альтернативных подходов, включая полные синтезы из (R)-(+)-пулегона и изоментена, а также пути, которые лучше описывать как частичные или полусинтезы из более доступного биосинтетического предшественника – артемизининовой кислоты, – в последнем случае, включая несколько очень коротких и высокоэффективных примеров биомиметического синтеза (Рот и Актон, а также Хайнс и др., 3 стадии, 30% выход), которые также основаны на химии синглетного кислорода и реакции эне.

Синтез в искусственно созданных организмах

Партнерство по разработке полусинтетического артемизинина возглашалось программой разработки лекарственных препаратов PATH (через сотрудничество с OneWorld Health) при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс. Проект начался в 2004 году, а в число первоначальных партнеров вошли Калифорнийский университет в Беркли (предоставивший технологию, лежащую в основе проекта – процесс генетической модификации дрожжей для производства артемисиновой кислоты) и Amyris (биотехнологическая компания из Калифорнии, которая усовершенствовала процесс для обеспечения крупномасштабного производства и разработала масштабируемые процессы для передачи промышленному партнеру). В 2006 году команда из Калифорнийского университета в Беркли сообщила о создании дрожжей Saccharomyces cerevisiae, способных производить небольшое количество прекурсора – артемисиновой кислоты. Синтезированная артемизиновая кислота может быть извлечена, очищена и химически преобразована в артемизинин, себестоимость которого, по их оценкам, составит около 0,25 доллара США за дозу. В рамках этой работы в области синтетической биологии был использован модифицированный мевалонатный путь, а дрожжевые клетки были сконструированы для экспрессии фермента аморфадиеновой синтазы и цитохрома P450 монооксигеназы (CYP71AV1), оба из Artemisia annua. Трехступенчатое окисление аморфа-4,11-диена приводит к образованию артемисиновой кислоты. Метод, разработанный в Калифорнийском университете в Беркли, был дополнен технологиями других организаций. Окончательная успешная технология основана на изобретениях, лицензированных у Калифорнийского университета в Беркли и Института биотехнологии растений Национального исследовательского совета Канады (NRC). Коммерческое производство полусинтетического артемизинина в настоящее время осуществляется на площадке Sanofi в Гарессио, Италия. Этот второй источник артемизинина призван обеспечить более стабильные поставки ключевых противомалярийных препаратов тем, кто в них больше всего нуждается. Активный фармацевтический ингредиент (API) Sanofi, полученный из полусинтетического артемизинина (артесуната), также был предварительно квалифицирован ВОЗ 8 мая 2013 года, став первым предварительно квалифицированным полусинтетическим производным артемизинина. В 2010 году команда из Университета Вагенингена и исследовательского центра сообщила о создании Nicotiana benthamiana – близкого родственника табака, также способного производить прекурсор артемизиновую кислоту.

The partnership to develop semisynthetic artemisinin was led by PATH's Drug Development program (through an affiliation with OneWorld Health), with funding from the Bill & Melinda Gates Foundation. The project began in 2004, and initial project partners included the University of California, Berkeley (which provided the technology on which the project was based – a process that genetically altered yeast to produce artemisinic acid) and Amyris (a biotechnology firm in California, which refined the process to enable large scale production and developed scalable processes for transfer to an industrial partner). In 2006, a team from UC Berkeley reported they had engineered Saccharomyces cerevisiae yeast to produce a small amount of the precursor artemisinic acid. The synthesized artemisinic acid can then be transported out, purified and chemically converted into artemisinin that they claim will cost roughly US$0.25 per dose. In this effort of synthetic biology, a modified mevalonate pathway was used, and the yeast cells were engineered to express the enzyme amorphadiene synthase and a cytochrome P450 monooxygenase (CYP71AV1), both from Artemisia annua. A three step oxidation of amorpha 4,11 diene gives the resulting artemisinic acid. The UC Berkeley method was augmented using technology from various other organizations. The final successful technology is based on inventions licensed from UC Berkeley and the National Research Council (NRC) Plant Biotechnology Institute of Canada. Commercial production of semisynthetic artemisinin is now underway at Sanofi's site in Garessio, Italy. This second source of artemisinin is poised to enable a more stable flow of key antimalarial treatments to those who need them most. Sanofi's active pharmaceutical ingredient (API) produced from semisynthetic artemisinin (artesunate) was also prequalified by WHO on May 8, 2013, making it the first semisynthetic artemisinin derivative prequalified. In 2010, a team from Wageningen University and Research reported they had engineered a close relative of tobacco, Nicotiana benthamiana, that can also produce the precursor, artemisinic acid.

Производство и цена

Китай и Вьетнам обеспечивают 70%, а Восточная Африка – 20% сырья растительного происхождения. Саженцы выращивают в питомниках, а затем пересаживают в поля. Для достижения полного размера им требуется около 8 месяцев. Растения собирают, листья сушат и отправляют на предприятия, где артемизинин экстрагируют с помощью растворителя, обычно гексана. Предложены альтернативные методы экстракции. Рыночная цена артемизинина значительно колебалась, составляя от 120 до 1200 долларов США за килограмм в период с 2005 по 2008 год. Китайская компания Artepharm создала комбинированный препарат на основе артемизинина и пиперахина, продаваемый под названием Artequick. Помимо клинических исследований, проводимых в Китае и Юго-Восточной Азии, Artequick использовался в рамках масштабных программ по искоренению малярии на Коморских островах. Эти усилия, предпринятые в 2007, 2012 и 2013–2014 годах, привели к сокращению числа случаев малярии на Коморских островах на 95–97%. После переговоров с ВОЗ компании Novartis и Sanofi предоставляют препараты ACT по себестоимости на некоммерческой основе; однако эти препараты все еще дороже других средств лечения малярии. Инъекция артесуната для лечения тяжелой формы малярии производится на фармацевтическом заводе Guilin Pharmaceutical в Китае, производство которого получило предварительную квалификацию ВОЗ. Высокоурожайные сорта артемизии разрабатываются Центром новых сельскохозяйственных продуктов Йоркского университета с использованием методов молекулярной селекции. В 2013 году Sanofi объявила о запуске производственного предприятия в Гарессио (Италия) для крупномасштабного производства антиплазмодиального препарата. Партнерство по созданию нового фармацевтического производственного процесса возглавляла программа разработки лекарственных средств PATH (через сотрудничество с OneWorld Health) при финансировании Фонда Билла и Мелинды Гейтс и на основе модифицированного биосинтетического процесса для артемизининовой кислоты, первоначально разработанного Джеем Кислингом в Калифорнийском университете в Беркли и оптимизированного компанией Amyris. За реакцией следует фотохимический процесс, создающий синглетный кислород для получения конечного продукта. Sanofi рассчитывает произвести 25 тонн артемизинина в 2013 году с последующим увеличением производства до 55–60 тонн в 2014 году. Цена за килограмм составит 350–400 долларов США, что примерно соответствует цене сырья растительного происхождения. Несмотря на опасения, что этот эквивалентный источник может привести к банкротству компаний, производящих это вещество традиционным способом – путем экстракции биомассы *A. annua*, увеличение предложения этого препарата, вероятно, приведет к снижению цен и, следовательно, к повышению доступности терапии ACT. В 2014 году Sanofi объявила о выпуске первой партии полусинтетического артемизинина. В течение следующих нескольких месяцев 1,7 миллиона доз ASAQ от Sanofi, комбинированной терапии с фиксированной дозой на основе артемизинина, будут отправлены в полдюжины африканских стран. Систематический обзор четырех исследований, проведенных в Восточной Африке в 2016 году, показал, что субсидирование ACT в частном розничном секторе в сочетании с обучением и маркетингом привело к увеличению доступности ACT в магазинах, увеличению использования ACT для детей до пяти лет с лихорадкой и снижению использования более старых, менее эффективных противомалярийных препаратов среди детей до пяти лет. Исходные исследования не определяли, были ли у детей признаки малярии, и не оценивали пользу для здоровья.

China and Vietnam provide 70% and East Africa 20% of the raw plant material. Seedlings are grown in nurseries and then transplanted into fields. It takes about 8 months for them to reach full size. The plants are harvested, the leaves are dried and sent to facilities where the artemisinin is extracted using a solvent, typically hexane. Alternative extraction methods have been proposed. The market price for artemisinin has fluctuated widely, between US$120 and $1,200 per kilogram from 2005 to 2008. The Chinese company Artepharm created a combination artemisinin and piperaquine drug marketed as Artequick. In addition to clinical research performed in China and southeast Asia, Artequick was used in large scale malaria eradication efforts in the Comoros. Those efforts, conducted in 2007, 2012, and 2013–14, produced a 95–97% reduction in the number of malaria cases in the Comoros. After negotiation with the WHO, Novartis and Sanofi provide ACT drugs at cost on a nonprofit basis; however, these drugs are still more expensive than other malaria treatments. Artesunate injection for severe malaria treatment is made by the Guilin Pharmaceutical factory in China where production has received WHO prequalification. High yield varieties of Artemisia are being produced by the Centre for Novel Agricultural Products at the University of York using molecular breeding techniques. In 2013, Sanofi announced the launch of a production facility in Garessio, Italy, to manufacture the antiplasmodial drug on a large scale. The partnership to create a new pharmaceutical manufacturing process was led by PATH's Drug Development program (through an affiliation with OneWorld Health), with funding from the Bill & Melinda Gates Foundation and based on a modified biosynthetic process for artemisinic acid, initially designed by Jay Keasling at UC Berkeley and optimized by Amyris. The reaction is followed by a photochemical process creating singlet oxygen to obtain the end product. Sanofi expects to produce 25 tons of artemisinin in 2013, ramping up the production to 55–60 tonnes in 2014. The price per kilogram will be US$350–400, roughly the same as the botanical source. Despite concerns that this equivalent source would lead to the demise of companies, which produce this substance conventionally through extraction of A. annua biomass, an increased supply of this drug will likely produce lower prices and therefore increase the availability for ACT treatment. In 2014, Sanofi announced the release of the first batch of semisynthetic artemisinin. 1.7 million doses of Sanofi's ASAQ, a fixed dose artemisinin based combination therapy will be shipped to half a dozen African countries over the next few months. A 2016 systematic review of four studies from East Africa concluded that subsidizing ACT in the private retail sector in combination with training and marketing has led to the increased availability of ACT in stores, increased use of ACT for febrile children under five years of age, and decrease in the use of older, less effective antimalarials among children under five years of age. The underlying studies did not determine if the children had malaria nor determine if there were health benefits.

Метаболизм

После приема внутрь или инъекции артемизинин и его производные (артеэтер, артеметер и артесунат) быстро преобразуются в кровотоке в дигидроартемизинин (DHA), который обладает противомалярийной активностью в 5–10 раз большей, чем у артемизинина. DHA в конечном итоге преобразуется в печени в метаболиты, такие как дезоксиартемизинин, дезоксидигидроартемизинин и 9,10-дигидродезоксиартемизинин. Эти реакции катализируются ферментами CYP2A6, CYP3A4 и CYP3A5, относящимися к группе цитохромов P450, присутствующих в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Эти метаболиты лишены противомалярийных свойств из-за потери эндопероксидной группы (однако дезоксиартемизинин обладает противовоспалительными и противоязвенными свойствами). Все эти метаболиты подвергаются глюкуронидации, после чего выводятся с мочой или калом. За этот процесс отвечают глюкуронозилтрансферазы, в частности UGT1A9 и UGT2B7. DHA также выводится через желчь в виде небольшого количества глюкуронидов. Благодаря быстрому метаболизму артемизинин и его производные являются относительно безопасными препаратами с достаточно высоким терапевтическим индексом.

Открытие

Артемизия аннуа – обычное растение, встречающееся во многих частях мира. В 1967 году Народно-освободительная армия Китая создала программу скрининга растений под секретным военным кодом "Проект 523" для поиска эффективного средства лечения малярии; программа и первые клинические исследования были инициированы Мао Цзэдуном по просьбе лидеров Северного Вьетнама для оказания помощи их армии, пораженной малярией. В ходе этих исследований в 1972 году Ту Юю обнаружила артемизинин в листьях Artemisia annua. Получивший название цинхаосу, он был одним из множества кандидатов, протестированных китайскими учеными в качестве потенциального средства от малярии из списка почти 2000 традиционных китайских лекарственных средств. Ту Юю также обнаружила, что экстракция при низкой температуре позволяет выделить эффективное противомалярийное вещество из растения. Ту Юю отмечает, что на нее повлиял древний китайский медицинский трактат "Справочник рецептов для неотложной помощи", написанный в 340 году н.э. Ге Хунгом, в котором рекомендовалось заваривать это растение в холодной воде. В этой книге содержалась полезная информация о траве: "Горсть цинхао замачивают в двух литрах воды, отжимают сок и выпивают его полностью". Команда Ту Юю впоследствии выделила экстракт, который, как сообщалось, быстрее устранял малярийных паразитов из организма пациентов, чем другие препараты. Помимо артемизинина, в рамках "Проекта 523" были разработаны и другие препараты, которые можно использовать в комбинации с артемизинином, включая люмефантрин, пиперакин и пиронардин. В 2006 году, после того как артемизинин стал препаратом выбора для лечения малярии, ВОЗ призвала немедленно прекратить использование монотерапии артемизинином в пользу комбинаций артемизинина с другим противомалярийным препаратом, чтобы снизить риск развития устойчивости паразитов. В 2011 году Ту Юю была удостоена премии Ласкера-ДеБейки за клинические медицинские исследования за ее вклад в открытие и разработку артемизинина. 5 октября 2015 года она получила половину Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие артемизинина – "лекарства, которое значительно снизило уровень смертности среди пациентов, страдающих малярией". Другая половина премии была разделена между Уильямом К. Кэмпбеллом и Сатоси Омурой за открытие авермектина, "производные которого радикально снизили заболеваемость речной слепотой и лимфатическим филяриазом, а также показали эффективность против растущего числа других паразитарных заболеваний". Человеческие трематоды, вызывающие шистосомоз, являются второй по распространенности паразитарной инфекцией после малярии. Артемизинин и его производные обладают выраженным антигельминтным действием. Позднее было установлено, что артемизинины проявляют широкий спектр активности против различных трематод, включая Schistosoma japonicum, S. mansoni, S. haematobium, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica и Opisthorchis viverrini.

Artemisia annua a common herb found in many parts of the world. In 1967, a plant screening research program, under a secret military program code named "Project 523", was set up by the People's Liberation Army to find an adequate treatment for malaria; the program and early clinical work were ordered by Mao Zedong at the request of North Vietnamese leaders to provide assistance for their malaria ridden army. In the course of this research in 1972, Tu Youyou discovered artemisinin in the leaves of Artemisia annua. Named qinghaosu , it was one of many candidates tested as possible treatments for malaria by Chinese scientists, from a list of nearly 2,000 traditional Chinese medicines. Tu Youyou also discovered that a low temperature extraction process could be used to isolate an effective antimalarial substance from the plant. Tu says she was influenced by a traditional Chinese herbal medicine source The Handbook of Prescriptions for Emergency Treatments written in 340 CE by Ge Hong saying that this herb should be steeped in cold water. This book contained the useful reference to the herb: "A handful of qinghao immersed with two litres of water, wring out the juice and drink it all." Tu's team subsequently isolated an extract. it was also reported to clear malaria parasites from patients' bodies faster than other drugs. In addition to artemisinin, Project 523 developed a number of products that can be used in combination with artemisinin, including lumefantrine, piperaquine, and pyronaridine. In 2006, after artemisinin had become the treatment of choice for malaria, the WHO called for an immediate halt to single drug artemisinin preparations in favor of combinations of artemisinin with another malaria drug, to reduce the risk of parasites developing resistance. In 2011, Tu Youyou was awarded the Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award for her role in the discovery and development of artemisinin. On October 5, 2015, she was awarded half of the 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine for discovering artemisinin, "a drug that has significantly reduced the mortality rates for patients suffering from malaria". The other half of the prize was awarded jointly to William C. Campbell and Satoshi Ōmura for discovering avermectin, "the derivatives of which have radically lowered the incidence of river blindness and lymphatic filariasis, as well as showing efficacy against an expanding number of other parasitic diseases". the human blood flukes, which are the second most prevalent parasitic infections, after malaria. Artemisinin and its derivatives are all potent antihelmintics. Artemisinins were later found to possess a broad spectrum of activity against a wide range of trematodes, including Schistosoma japonicum, S. mansoni, S. haematobium, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica, and Opisthorchis viverrini.

Рак

Артемизинин и его производные изучаются в лабораторных условиях на предмет их потенциального противоракового действия. По состоянию на 2018 год проводились лишь предварительные клинические исследования производных артемизинина при различных онкологических заболеваниях, и ни одно из них не было одобрено для клинического применения.

Аутоиммунные заболевания

Производные артемизинина могут подавлять иммунные реакции, такие как воспаление. Один из производных, SM934, был одобрен в 2015 году Китайским национальным управлением по контролю за лекарственными средствами для проведения клинических испытаний в качестве лекарства для системной красной волчанки.