Плазмодий фальципарум: жизненный цикл, история и опасность малярии.

Введение

Протозойный вид малярийного паразита

Plasmodium falciparum – одноклеточный протозойный паразит человека, и самый смертоносный вид плазмодия, вызывающий малярию у людей. Паразит передается при укусе самки комара рода Anopheles и вызывает самую опасную форму болезни – злокачественную малярию (малярию фальципарума). Он ответственен примерно за 50% всех случаев малярии. Поэтому P. falciparum считается самым смертоносным паразитом для человека. Он также связан с развитием рака крови (лимфомы Беркитта) и классифицируется как канцероген группы 2А (вероятно канцерогенный). Вид произошел от малярийного паразита Laverania, обнаруженного у горилл около 10 000 лет назад. Альфонс Лаверан первым идентифицировал паразита в 1880 году и назвал его Oscillaria malariae. Рональд Росс обнаружил передачу паразита комарами в 1897 году. Джованни Баттиста Грасси выяснил полный цикл передачи от самки комара-анофелина к человеку в 1898 году. В 1897 году Уильям Х. Уэлч предложил название Plasmodium falciparum, которое ICZN официально утвердила в 1954 году. P. falciparum принимает несколько различных форм в течение своего жизненного цикла. Инфекционной стадией для человека являются спорозоиты из слюнных желез комара. Спорозоиты растут и размножаются в печени, превращаясь в мерозоиты. Эти мерозоиты проникают в эритроциты (красные кровяные клетки), образуя трофозоиты, шизонты и гаметоциты, в процессе чего проявляются симптомы малярии. У комара гаметоциты подвергаются половому размножению, образуя зиготу, которая превращается в оокинету. Оокинеты формируют ооциты, из которых образуются спорозоиты. В 2022 году около 249 миллионов случаев малярии во всем мире привели к примерно 608 000 смертей, причем 80% из них были среди детей в возрасте 5 лет и младше. Почти все смерти от малярии вызваны P. falciparum, и 95% таких случаев происходят в Африке. В странах Африки к югу от Сахары почти 100% случаев были вызваны P. falciparum, в то время как в большинстве других малярийных стран преобладают другие, менее вирулентные виды плазмодий.

История

Малярия, вызываемая Plasmodium falciparum, была известна древним грекам, которые дали общее название πυρετός (pyretós) – "лихорадка". Гиппократ (ок. 460–370 гг. до н.э.) дал несколько описаний третичной и квартанной лихорадок. Она была широко распространена в древнеегипетской и римской цивилизациях. Именно римляне назвали это заболевание "малярией" – *mala* (плохой) и *aria* (воздух), поскольку считали, что болезнь распространяется через загрязненный воздух, или миазму. Однако это открытие встретило скептицизм, главным образом потому, что к тому времени ведущие врачи, такие как Теодор Альбрехт Эдвин Клебс и Коррадо Томмаси Крудели, утверждали, что обнаружили бактерию (которую они назвали *Bacillus malariae*) как возбудителя малярии. Открытие Лаверана получило широкое признание лишь через пять лет, когда Камилло Гольджи подтвердил наличие паразита, используя более совершенные микроскопы и методы окрашивания. В 1907 году Лаверан был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за свою работу. В 1900 году итальянский зоолог Джованни Баттиста Грасси классифицировал виды плазмодиев на основе времени возникновения лихорадки у пациента: злокачественная третичная малярия вызывалась *Laverania malariae* (ныне *P. falciparum*), доброкачественная третичная малярия – *Haemamoeba vivax* (ныне *P. vivax*), а квартанная малярия – *Haemamoeba malariae* (ныне *P. malariae*). Британский врач Патрик Мэнсон сформулировал теорию о комариной природе малярии в 1894 году; до этого считалось, что малярийные паразиты распространяются по воздуху в виде миазмы – греческого слова, означающего "загрязнение". Росс, Мэнсон и Грасси были номинированы на Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1902 году. Однако в спорных обстоятельствах награда досталась только Россу. Долгое время велись дебаты о таксономии. Лишь в 1954 году Международная комиссия по зоологической номенклатуре официально утвердила биноминальное название *Plasmodium falciparum*. Действительный род *Plasmodium* был создан двумя итальянскими врачами, Этторе Марчиафавой и Анджело Челли, в 1885 году. Греческое слово *plasma* означает "форму" или "пластинку"; *oeidēs* означает "видеть" или "познавать". Название вида было предложено американским врачом Уильямом Генри Уэлчем в 1897 году. Оно происходит от латинского *falx* ("серп") и *parum* ("подобно" или "равно другому"). Генетическое разнообразие указывает на то, что человеческий протозой появился около 10 000 лет назад. Эти два вида тесно связаны с паразитом шимпанзе *P. reichenowi*, который ранее считался ближайшим родственником *P. falciparum*. Ранее предполагалось, что *P. falciparum* произошел от паразита птиц. Уровень генетического полиморфизма в геноме *P. falciparum* чрезвычайно низок по сравнению с близкородственными видами *Plasmodium*, заражающими обезьян (включая *P. praefalciparum*).

Falciparum malaria was familiar to the ancient Greeks, who gave the general name πυρετός (pyretós) "fever". Hippocrates (c. 460–370 BCE) gave several descriptions on tertian fever and quartan fever. It was prevalent throughout the ancient Egyptian and Roman civilizations. It was the Romans who named the disease "malaria"—mala for bad, and aria for air, as they believed that the disease was spread by contaminated air, or miasma. However, his discovery was received with skepticism, mainly because by that time, leading physicians such as Theodor Albrecht Edwin Klebs and Corrado Tommasi Crudeli claimed that they had discovered a bacterium (which they called Bacillus malariae) as the pathogen of malaria. Laveran's discovery was only widely accepted after five years when Camillo Golgi confirmed the parasite using better microscopes and staining techniques. Laveran was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1907 for his work. In 1900, the Italian zoologist Giovanni Battista Grassi categorized Plasmodium species based on the timing of fever in the patient; malignant tertian malaria was caused by Laverania malariae (now P. falciparum), benign tertian malaria by Haemamoeba vivax (now P. vivax), and quartan malaria by Haemamoeba malariae (now P. malariae). The British physician Patrick Manson formulated the mosquito malaria theory in 1894; until that time, malarial parasites were believed to be spread in air as miasma, a Greek word for pollution. Ross, Manson and Grassi were nominated for the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1902. Under controversial circumstances, only Ross was selected for the award. There was a long debate on the taxonomy. It was only in 1954 the International Commission on Zoological Nomenclature officially approved the binominal Plasmodium falciparum. The valid genus Plasmodium was created by two Italian physicians Ettore Marchiafava and Angelo Celli in 1885. The Greek word plasma means "mould" or "form"; oeidēs meaning "to see" or "to know." The species name was introduced by an American physician William Henry Welch in 1897. It is derived from the Latin falx, meaning "sickle" and parum meaning "like or equal to another". Genetic diversity indicates that the human protozoan emerged around 10,000 years ago. These two species are closely related to the chimpanzee parasite P. reichenowi, which was previously thought to be the closest relative of P. falciparum. P. falciparum was also once thought to originate from a parasite of birds. Levels of genetic polymorphism are extremely low within the P. falciparum genome compared to that of closely related, ape infecting species of Plasmodium (including P. praefalciparum).

Структура

P. falciparum не имеет фиксированной структуры, но постоянно меняется на протяжении своего жизненного цикла. Спорозоит имеет веретенообразную форму и длину 10–15 мкм. В печени он развивается в яйцевидный шизонт диаметром 30–70 мкм. Каждый шизонт производит мерозоиты, каждый из которых имеет длину около 1,5 мкм и диаметр 1 мкм. В эритроците мерозоит формирует кольцевидную структуру, превращаясь в трофозоит. Трофозоит питается гемоглобином и образует гранулированный пигмент, называемый гемозоином. В отличие от гаметоцитов других видов Plasmodium, гаметоциты P. falciparum удлиненные и серповидные, по форме которых их иногда идентифицируют. Зрелая гаметоцита имеет длину 8–12 мкм и ширину 3–6 мкм. Окинет также удлинен и достигает примерно 18–24 мкм в длину. Ооциста имеет округлую форму и может вырастать до 80 мкм в диаметре. Микроскопическое исследование мазка крови выявляет только ранние (кольцевидные) трофозоиты и гаметоциты, находящиеся в периферической крови. Зрелые трофозоиты или шизонты в мазках периферической крови обычно не обнаруживаются, поскольку они, как правило, секвестрированы в тканях. Иногда на поверхности эритроцитов видны слабые, запятообразные, красные точки. Эти точки – расщелины Маурера, секреторные органеллы, производящие белки и ферменты, необходимые для поглощения питательных веществ и процессов уклонения от иммунного ответа. Апикальный комплекс, который фактически представляет собой сочетание органелл, является важной структурой. Он содержит секреторные органеллы, называемые роптриями и микронемами, которые жизненно важны для подвижности, адгезии, инвазии в клетки хозяина и формирования паразитофорной вакуоли.

Геном

В 1995 году был создан проект "Геном малярии" для секвенирования генома P. falciparum. Геном его митохондрии был опубликован в 1995 году, геном нефотосинтезирующего пластида, известного как апикопласт, – в 1996 году, а последовательность первой ядерной хромосомы (хромосома 2) – в 1998 году. Последовательность хромосомы 3 была опубликована в 1999 году, а полный геном – 3 октября 2002 года. Геном, состоящий примерно из 24 мегабаз, чрезвычайно богат AT (около 80%) и организован в 14 хромосом. Было описано немногим более 5300 генов. Многие гены, участвующие в антигенной изменчивости, расположены в субтеломерных областях хромосом. Они подразделяются на семейства var, rif и stevor. В геноме содержится 59 генов var, 149 генов rif и 28 генов stevor, а также множество псевдогенов и усеченных генов. По оценкам, 551, или примерно 10%, из предсказанных белков, кодируемых ядром, направляются в апикопласт, в то время как 4,7% протеома направляются в митохондрии.

У людей

Инфекция у людей начинается с укуса зараженной самки комара Anopheles. Из примерно 460 видов комаров Anopheles, более 70 видов переносят малярию, вызываемую Plasmodium falciparum. Anopheles gambiae – один из наиболее известных и распространенных переносчиков, особенно в Африке. Инфекционная стадия, называемая спорозоитом, высвобождается из слюнных желез через хоботок комара и попадает в кожу во время кровососания. Слюна комара содержит антикоагулянтные и противовоспалительные ферменты, которые нарушают свертываемость крови и подавляют болевую реакцию. Обычно каждый инфицированный укус содержит от 20 до 200 спорозоитов. Определенная часть спорозоитов проникает в клетки печени (гепатоциты). Спорозоиты перемещаются в кровотоке посредством скользящего движения, которое обеспечивается мотором, состоящим из белков актина и миозина, расположенных под их плазматической мембраной.

Печеночная стадия или экзоэритроцитарная шизогония

Входя в гепатоциты, паразит теряет апикальный комплекс и поверхностную оболочку и превращается в трофозоит. Внутри паразитофорной вакуоли гепатоцита он проходит 13–14 циклов митоза, в результате чего образуется синцитиальная клетка (коеноцит), называемая шизонтом. Этот процесс называется шизогонией. Шизонт содержит десятки тысяч ядер. С поверхности шизонта высвобождаются десятки тысяч гаплоидных (1n) дочерних клеток, называемых мерозоитами. На стадии развития в печени может образоваться до 90 000 мерозоитов, которые в конечном итоге попадают в кровоток в пузырьках, наполненных паразитами, называемых мерозомами.

Стадия кровотечения или эритроцитарная шизогония

Мерозоиты используют инвазионные органеллы (апикальный комплекс, пелликула и поверхностный слой) для распознавания и проникновения в эритроцит хозяина (красную кровяную клетку). Мерозоиты сначала прикрепляются к эритроциту в случайной ориентации. Затем они переориентируются таким образом, чтобы апикальный комплекс оказался вблизи мембраны эритроцита. Паразит формирует паразитофорную вакуоль, обеспечивающую его развитие внутри эритроцита. Этот цикл инфекции протекает в высокосинхронном режиме, при котором почти все паразиты в крови находятся на одной и той же стадии развития. Показано, что этот точный механизм синхронизации зависит от циркадного ритма человека. Внутри эритроцита метаболизм паразита зависит от расщепления гемоглобина. Клинические симптомы малярии, такие как лихорадка, анемия и неврологические расстройства, возникают на стадии кровотока.

Трофозоит

После вторжения в эритроцит паразит теряет свои специфические инвазионные органеллы (апикальный комплекс и поверхностный слой) и дедифференцируется в округлый трофозоит, расположенный внутри паразитофорной вакуоли. Трофозоит питается гемоглобином эритроцита, переваривая его белки и превращая (биокристаллизацией) оставшийся гем в нерастворимые и химически инертные β-гематиновые кристаллы, называемые гемозоином. Молодой трофозоит (или стадия "кольца", из-за своей морфологии на окрашенных мазках крови) значительно увеличивается в размерах перед размножением.

Шизонт

На стадии шизонта паразит многократно реплицирует свою ДНК и происходит множество асинхронных митотических делений. Деление и размножение клеток в эритроцитах называется эритроцитарной шизогонией. Каждый шизонт формирует от 16 до 18 мерозоитов.

Гаметоцит

Некоторые мерозоиты дифференцируются в половые формы – мужские и женские гаметоциты. Для достижения полной зрелости им требуется примерно 7–15 дней, в процессе, называемом гаметоцитогенезом. Затем их поглощает самка комара рода Anopheles во время кровососания.

Инкубационный период

Время появления симптомов после заражения (так называемый инкубационный период) является самым коротким для P. falciparum среди видов Plasmodium. В среднем инкубационный период составляет 11 дней. Беременность и коинфекция с ВИЧ – важные факторы, задерживающие появление симптомов. Паразитов можно обнаружить в образцах крови начиная с 10-го дня после заражения (препатентный период). Флагеллянтная микрогамета оплодотворяет макрогамету женского пола, образуя диплоидную клетку, называемую зиготой. Затем зигота превращается в оокинет. Оокинет – подвижная клетка, способная проникать в другие органы комара. Он преодолевает перитрофическую мембрану средней кишки комара и пересекает эпителий средней кишки. Пройдя через эпителий, оокинет попадает в базальную мембрану и превращается в неподвижную ооцисту. В течение нескольких дней ооциста проходит 10–11 циклов клеточного деления, образуя синцитиальную клетку (споробласт), содержащую тысячи ядер. Внутри споробласта происходит мейоз, в результате которого образуется более 3000 гаплоидных дочерних клеток, называемых спорозоитами, на поверхности материнской клетки. Незрелые спорозоиты прорывают стенку ооцисты и попадают в гемолимфу. Они мигрируют в слюнные железы комара, где продолжают развиваться и становятся инфекционными для человека. Зигота может пройти еще один раунд репликации хромосом, образуя оокинет (4N) (см. рисунок: Жизненный цикл плазмодия). Оокинет, дифференцирующийся из зиготы, представляет собой высокоподвижную стадию, проникающую в среднюю кишку комара. Оокинеты могут подвергаться мейозу, включающему два мейотических деления, что приводит к высвобождению гаплоидных спорозоитов (см. рисунок). Спорозоиты не попадают непосредственно в кровоток, а остаются в коже в течение двух-трех часов. Около 15–20% спорозоитов проникают в лимфатическую систему, где активируют дендритные клетки, которые направляют их к уничтожению Т-лимфоцитами (CD8+ Т-клетками). Через 48 часов после заражения специфические для Plasmodium CD8+ Т-клетки могут быть обнаружены в лимфатических узлах, связанных с клетками кожи. Большинство спорозоитов, оставшихся в ткани кожи, впоследствии уничтожаются врожденной иммунной системой. Спорозойтный гликопротеин специфически активирует тучные клетки. Тучные клетки затем производят сигнальные молекулы, такие как TNFα и MIP 2, которые активируют фагоциты (профессиональные фагоциты), такие как нейтрофилы и макрофаги. Только небольшое количество (0,5–5%) спорозоитов попадает из кровотока в печень. В печени активированные CD8+ Т-клетки из лимфы связываются со спорозоитами через циркумспорозоитный белок (CSP). Даже в разгар инфекции, когда разрушаются эритроциты (ККК), иммунные сигналы недостаточно сильны для активации макрофагов или естественных киллеров.

The time of appearance of the symptoms from infection (called incubation period) is shortest for P. falciparum among Plasmodium species. An average incubation period is 11 days, Pregnancy and co infection with HIV are important conditions for delayed symptoms. Parasites can be detected from blood samples by the 10th day after infection (pre patent period). The flagellated microgamete fertilizes the female macrogamete to produce a diploid cell called a zygote. The zygote then develops into an ookinete. The ookinete is a motile cell, capable of invading other organs of the mosquito. It traverses the peritrophic membrane of the mosquito midgut and crosses the midgut epithelium. Once through the epithelium, the ookinete enters the basal lamina, and settles to an immotile oocyst. For several days, the oocyst undergoes 10 to 11 rounds of cell division to create a syncytial cell (sporoblast) containing thousands of nuclei. Meiosis takes place inside the sporoblast to produce over 3,000 haploid daughter cells called sporozoites on the surface of the mother cell. Immature sporozoites break through the oocyst wall into the haemolymph. They migrate to the mosquito salivary glands where they undergo further development and become infective to humans. The zygote can undergo another round of chromosome replication to form a ookinete (4N) (see Figure: Life cycle of plasmodium). The ookinete that differentiates from the zygote is a highly mobile stage that invades the mosquito midgut. The ookinetes can undergo meiosis involving two meiotic divisions leading to the release of haploid sporozoites (see Figure). The sporozoites do not enter the blood stream directly, but rather remain in the skin for two to three hours. About 15–20% of the sporozoites enter the lymphatic system, where they activate dendritic cells, which send them for destruction by T lymphocytes (CD8+ T cells). At 48 hours after infection, Plasmodium specific CD8+ T cells can be detected in the lymph nodes connected to the skin cells. Most of the sporozoites remaining in the skin tissue are subsequently killed by the innate immune system. The sporozoite glycoprotein specifically activates mast cells. The mast cells then produce signaling molecules such as TNFα and MIP 2, which activate cell eaters (professional phagocytes) such as neutrophils and macrophages. Only a small number (0.5 5%) of sporozoites enter the blood stream into the liver. In the liver, the activated CD8+ T cells from the lymph bind the sporozoites through the circumsporozoite protein (CSP). Even at the height of the infection, when red blood cells (RBCs) are ruptured, the immune signals are not strong enough to activate macrophages or natural killer cells.

Уклонение иммунной системы

Хотя P. falciparum легко распознается иммунной системой человека в кровотоке, он избегает иммунного ответа, продуцируя более 2000 антигенов клеточной мембраны. Спорозоиты, являющиеся начальной инфекционной стадией, продуцируют циркумспорозоитный белок (CSP), который связывается с гепатоцитами. Связывание с гепатоцитами и проникновение в них облегчается анонимным белком, связанным с тромбоспондином (TRAP). TRAP и другие секреторные белки (включая спорозоитные белки микронемы, необходимые для перемещения клеток 1, SPECT1 и SPECT2) из микронемы позволяют спорозоитам перемещаться в крови, избегая иммунных клеток и проникая в гепатоциты. Во время инвазии эритроцитов мерозоиты высвобождают мерозоитный белок 1 (MCP1), антиген 1 апокальной мембраны (AMA1), антигены, связывающиеся с эритроцитами (EBA), белок, взаимодействующий с хвостовым доменом миозина A (MTIP), и мерозоитные поверхностные белки (MSPs). Вирулентность P. falciparum обусловлена белками мембраны эритроцитов, которые производятся шизонтами и трофозоитами внутри эритроцитов и экспонируются на мембране эритроцитов. PfEMP1 является наиболее важным из них, способным функционировать как антиген, так и как молекула адгезии.

Патогенность

Клинические симптомы малярии, вызываемой Plasmodium falciparum, обусловлены разрывом и разрушением эритроцитов мерозоитами. Высокая температура, называемая пароксизмом, является наиболее характерным признаком. Лихорадка имеет типичный цикл, состоящий из стадии жара, стадии озноба и стадии потоотделения. Поскольку каждый цикл эритроцитарной шизогонии занимает 48 часов, то есть два дня, лихорадочный симптом возникает каждые три дня. Именно поэтому инфекция классически называется терцианской злокачественной лихорадкой (терциан – производное от латинского слова, означающего «третий»). Наиболее распространенными симптомами являются лихорадка (>92% случаев), озноб (79%), головная боль (70%) и потоотделение (64%). Обычно также наблюдаются головокружение, недомогание, мышечные боли, боли в животе, тошнота, рвота, легкая диарея и сухой кашель. Также могут диагностироваться учащенный пульс, желтуха, бледность, ортостатическая гипотензия, увеличение печени и селезенки. Фагоциты способны поглощать свободный гемозоин, высвобождаемый после разрушения эритроцитов, что стимулирует их к запуску каскада воспалительных реакций, приводящих к повышению температуры. Именно гемозоин откладывается в органах, таких как селезенка и печень, а также в почках и легких, вызывая их увеличение и изменение окраски. В связи с этим гемозоин также известен как малярийный пигмент. В отличие от других видов малярии, характеризующихся регулярной периодичностью лихорадки, P. falciparum, хотя и имеет 48-часовой цикл, обычно проявляется нерегулярными приступами лихорадки. Эта особенность обусловлена способностью мерозоитов P. falciparum последовательно инвазировать большое количество эритроцитов без четких интервалов, что не наблюдается у других малярийных паразитов. Женщины становятся более восприимчивыми к тяжелой малярии во время первой беременности. Восприимчивость к тяжелой малярии снижается при последующих беременностях благодаря увеличению уровня антител к вариантам поверхностных антигенов, экспрессируемых на инфицированных эритроцитах. Однако повышенный иммунитет у матери увеличивает восприимчивость к малярии у новорожденных. Зрелые шизонты изменяют свойства поверхности инфицированных эритроцитов, вызывая их прилипание к стенкам кровеносных сосудов (цитоадгезия). Это приводит к обструкции микроциркуляции и, как следствие, к нарушению функции различных органов, в том числе мозга при церебральной малярии. Церебральная малярия – наиболее опасное проявление малярийной инфекции и наиболее тяжелая форма неврологических расстройств. Согласно определению ВОЗ, клиническим признаком является кома, а диагностикой – высокий уровень мерозоитов в образцах периферической крови. Это самая смертоносная форма малярии, которая на протяжении истории привела к 0,2–1 миллиону смертей ежегодно. Большинство смертей приходится на детей в возрасте до 5 лет. Она возникает при инвазии мерозоитов в мозг и вызывает повреждение мозга различной степени тяжести. Смерть наступает вследствие кислородного голодания (гипоксии), вызванного воспалительной продукцией цитокинов и повышенной проницаемостью сосудов, индуцированной мерозоитами. Среди выживших часто наблюдаются стойкие медицинские проблемы, такие как неврологические нарушения, интеллектуальные расстройства и поведенческие проблемы. Эпилепсия является наиболее распространенным из этих состояний, а церебральная малярия – ведущей причиной приобретенной эпилепсии у африканских детей. Рецидив симптомов, вызванных P. falciparum, известный как рецидив, часто наблюдается у выживших. Рецидив может произойти даже после успешного лечения противомалярийными препаратами. Он может развиться через несколько месяцев или даже лет. У некоторых людей этот период может составлять до трех лет. В отдельных случаях продолжительность может достигать или превышать 10 лет. Это также часто встречается у беременных женщин.

The clinical symptoms of falciparum malaria are produced by the rupture and destruction of erythrocytes by the merozoites. High fever, called paroxysm, is the most basic indication. The fever has a characteristic cycle of hot stage, cold stage and sweating stages. Since each erythrocytic schizogony takes a cycle of 48 hours, i. e., two days, the febrile symptom appears every third day. This is the reason the infection is classically named tertian malignant fever (tertian, a derivative of Latin word that means "third"). The most common symptoms are fever (>92% of cases), chills (79%), headaches (70%), and sweating (64%). Dizziness, malaise, muscle pain, abdominal pain, nausea, vomiting, mild diarrhea, and dry cough are also generally associated. High heartrate, jaundice, pallor, orthostatic hypotension, enlarged liver, and enlarged spleen are also diagnosed. The phagocytes can ingest free haemozoins liberated after the rupture of RBCs by which they are induced to initiate chains of inflammatory reaction that results in increased fever. It is the haemozoin that is deposited in body organs such as the spleen and liver, as well as in kidneys and lungs, to cause their enlargement and discolouration. Because of this, haemozoin is also known as malarial pigment. Unlike other malarias, which show regular periodicity of fever, falciparum, though exhibiting a 48 hour cycle, usually presents as irregular bouts of fever. This difference is due the ability of P. falciparum merozoites to invade a large number of RBCs sequentially without coordinated intervals, which is not seen in other malarial parasites. Women become susceptible to severe malaria during their first pregnancy. Susceptibility to severe malaria is reduced in subsequent pregnancies due to increased antibody levels against variant surface antigens that appear on infected erythrocytes. But increased immunity in the mother increases susceptibility to malaria in newborn babies. The mature schizonts change the surface properties of infected erythrocytes, causing them to stick to blood vessel walls (cytoadherence). This leads to obstruction of the microcirculation and results in dysfunction of multiple organs, such as the brain in cerebral malaria. Cerebral malaria is the most dangerous condition of any malarial infection and the most severe form of neurological disorders. According to the WHO definition, the clinical symptom is indicated by coma and diagnosis by high level of merozoites in the peripheral blood samples. It is the deadliest form of malaria, and to it are attributed to 0.2 million to over a million annual deaths throughout the ages. Most deaths are of children of below 5 years of age. It occurs when the merozoites invade the brain and causes brain damage of varying degrees. Death is caused by oxygen deprivation (hypoxia) due to inflammatory cytokine production and vascular leakage induced by the merozoites. Among the surviving individuals, persistent medical conditions such as neurological impairment, intellectual disability, and behavioural problems exist. Among them, epilepsy is the most common condition, and cerebral malaria is the leading cause of acquired epilepsy among African children. The reappearance of falciparum symptom, a phenomenon called recrudescence, is often seen in survivors. Recrudescence can occur even after successful antimalarial medication. It may take a few months or even several years. In some individuals, it takes as along as three years. In isolated cases, the duration can reach or exceed 10 years. It is also a common incident among pregnant women.

Распространение и эпидемиология

P. falciparum является эндемичным в 84 странах и встречается на всех континентах, кроме Европы. Исторически, этот вид паразита был распространен в большинстве европейских стран, но улучшение санитарных условий привело к его исчезновению в начале XX века. Италия, единственная европейская страна, где малярия была исторически широко распространена и от которой произошло название этого заболевания, была объявлена страной, свободной от малярии. В 1947 году правительство Италии запустило Национальную программу по искоренению малярии, после чего была проведена кампания по борьбе с комарами с использованием ДДТ. ВОЗ объявила Италию свободной от малярии в 1970 году. В 2021 году во всем мире было зарегистрировано 247 миллионов случаев малярии, что привело к, по оценкам, 619 000 смертей. По оценкам, около 2,4 миллиарда человек постоянно находятся под угрозой заражения.

История

В 1640 году Хуан дель Вего впервые применил настойку коры хинного дерева для лечения малярии; коренные индейцы Перу и Эквадора использовали ее для лечения лихорадки еще раньше. Томпсон (1650) завез эту "кору иезуитов" в Англию. Первое зафиксированное применение там произошло в 1656 году, когда Джон Метфорд из Нортгемптона использовал ее. Мортон (1696) представил первое подробное описание клинической картины малярии и ее лечения корой хинного дерева. Гизе (1816) изучал извлечение кристаллического хинина из коры хинного дерева, а Пеллетье и Кавенту (1820) во Франции выделили чистые алкалоиды хинина, которые они назвали хинином и цинхонином. Полный синтез хинина был осуществлен американскими химиками Р. Б. Вудвордом и В. Э. Доерингом в 1944 году. Вудворд получил Нобелевскую премию по химии в 1965 году. Попытки создать синтетические противомалярийные препараты начались в 1891 году. Атабрин, разработанный в 1933 году, широко использовался в Тихом океане во время Второй мировой войны, но был непопулярен из-за побочных эффектов. В конце 1930-х годов немцы разработали хлорохин, который начали использовать в Североафриканской кампании. Создав секретный военный проект под названием «Проект 523», Мао Цзэдун призвал китайских ученых найти новые противомалярийные препараты, увидев потери во Вьетнамской войне. Ту Юю открыл артемизинин в 1970-х годах из сладкого полыня (Artemisia annua). Этот препарат стал известен западным ученым в конце 1980-х – начале 1990-х годов и в настоящее время является стандартным средством лечения. В 2015 году Ту Юю получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Неосложненная малярия

Согласно руководствам ВОЗ 2010 года, комбинированная терапия на основе артемизинина (ACT) является рекомендованным препаратом первой линии для лечения неосложненной малярии, вызванной P. falciparum. ВОЗ рекомендует такие комбинации, как артеметер/люмефантрин, артесунат/амодиакин, артесунат/мефлокин, артесунат/сульфадоксин-пириметамин и дигидроартемизинин/пипераквин. Анализ результатов клинического исследования III фазы (проведенного в период с 2011 по 2016 год) выявил относительно низкую эффективность (20–39% в зависимости от возраста, вплоть до 50% у детей в возрасте 5–17 месяцев), что свидетельствует о том, что вакцина не обеспечит полной защиты и эрадикации. 6 октября 2021 года Всемирная организация здравоохранения рекомендовала вакцинацию против малярии для детей, находящихся в группе риска.

Рак

Международное агентство по исследованию рака (IARC) классифицировало малярию, вызванную P. falciparum, как канцероген группы 2A, что означает, что паразит, вероятно, является канцерогенным фактором для человека. Установлена его связь с раком клеток крови (лимфоцитов), известным как лимфома Беркитта. Лимфома Беркитта была впервые обнаружена Денисом Буркитом в 1958 году у африканских детей, и впоследствии он предположил, что рак, вероятно, обусловлен определенными инфекционными заболеваниями. В 1964 году из раковых клеток был выделен вирус, позднее названный вирусом Эпштейна-Барра (EBV) в честь его первооткрывателей. Впоследствии было доказано, что вирус является прямым канцерогеном и теперь классифицируется как канцероген группы 1. В 1989 году было установлено, что для трансформации лимфоцитов EBV необходимы сопутствующие инфекции, такие как малярия. Сообщалось, что частота возникновения лимфомы Беркитта снижалась при эффективном лечении малярии в течение нескольких лет. Реальная роль P. falciparum оставалась неясной в течение последующих двух с половиной десятилетий. Известно, что EBV индуцирует превращение лимфоцитов в раковые клетки, используя свои вирусные белки (антигены, такие как EBNA 1, EBNA 2, LMP1 и LMP2A). Начиная с 2014 года, стало ясно, что P. falciparum вносит вклад в развитие лимфомы. Эритроциты, инфицированные P. falciparum, напрямую связываются с B-лимфоцитами через домен CIDR1α белка PfEMP1. Это связывание активирует Toll-подобные рецепторы (TLR7 и TLR10), вызывая непрерывную активацию лимфоцитов, что приводит к их пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки, тем самым увеличивая секрецию IgM и цитокинов. Это, в свою очередь, активирует фермент, называемый активированной цитидиновой деаминазой (AID), который склонен вызывать мутации в ДНК (путем разрыва обеих цепей) инфицированных EBV лимфоцитов. Поврежденная ДНК подвергается неконтролируемому реплицированию, что приводит к злокачественному перерождению клетки.

Влияние на геном человека

Высокая смертность и заболеваемость, вызванные P. falciparum, оказали значительное селективное давление на геном человека. Ряд генетических факторов обеспечивают некоторую устойчивость к инфекции плазмодиями, включая серповидноклеточную аномалию, признаки талассемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и отсутствие антигенов Даффи на эритроцитах. В 1948 году доктор Э. А. Бит, работавший в Южной Родезии (ныне Зимбабве), отметил связь между серповидноклеточной болезнью и более низкой заболеваемостью малярией. Это предположение было повторено Дж. Б. С. Холдейном в 1948 году, который предположил, что талассемия может обеспечивать схожую защиту. Эта гипотеза впоследствии была подтверждена и распространена на гемоглобин Е и гемоглобин С.