Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Малярияға қарсы препарат
Antimalarial medication
Гидроксихлорохин – Plaquenil брендімен де сатылатын малярияға қарсы препарат. Бұл препарат хлорохинге сезімтал малярия қалпындағы аймақтарда малярияның алдын алу және емдеу үшін қолданылады. Басқа қолданылуларына ревматоидты артрит, қызыл жегі және кешіккен порфирияны емдеу кіреді. Ол әдетте гидроксихлорохин сульфаты түрінде ауызға қабылданады. Көбінесе байқалатын жанама әсерлерге құсу, бас ауруы, көрудің нашарлауы және бұлшық әлсіздігі жатады. Гидроксихлорохин малярияға қарсы және 4-аминохинолин дәрілік топтарына жатады. 2021 жылы АҚШ-та бұл препарат 5 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 116-шы ең көп қолданылатын дәрі болды. Гидроксихлорохин коронавирустық инфекцияның (COVID-19) алдын алу және емдеу мүмкіндігі зерттелді, бірақ клиникалық сынақтар оның бұл мақсатта тиімді еместігін және қауіпті жағынқы әсерлерге әкелуі мүмкін екенін көрсетті. Гидроксихлорохин зиянды жағынқы әсерлерге себеп болатын зерттеулердің бірі, деректердегі қателіктерге байланысты The Lancet журналынан қайтарылып алынды. COVID-19 үшін гидроксихлорохинді қолдану белгілі жағдайлары бар адамдар үшін оның қолжетімділігіне қауіп тудыруы мүмкін. Малярияның кейбір түрлері, оған төзімді штаммдары және күрделі жағдайлары басқа немесе қосымша дәрі-дәрмектерді қажет етеді. Гидроксихлорохин Лайм артритін емдеуде кеңінен қолданылады. Ол ревматоидты артритті емдеуге ұқсас спирохетаға қарсы және қабынуға қарсы әсерге ие болуы мүмкін.
Hydroxychloroquine, sold under the brand name Plaquenil among others, is a medication used to prevent and treat malaria in areas where malaria remains sensitive to chloroquine. Other uses include treatment of rheumatoid arthritis, lupus, and porphyria cutanea tarda. It is taken by mouth, often in the form of hydroxychloroquine sulfate. Common side effects may include vomiting, headache, blurred vision, and muscle weakness. Hydroxychloroquine is in the antimalarial and 4 aminoquinoline families of medication. In 2021, it was the 116th most commonly prescribed medication in the United States, with more than 5million prescriptions. Hydroxychloroquine has been studied for an ability to prevent and treat coronavirus disease 2019 (COVID 19), but clinical trials found it ineffective for this purpose and a possible risk of dangerous side effects. Among studies that deemed hydroxychloroquine intake to cause harmful side effects, a publication by The Lancet was retracted due to data flaws. The speculative use of hydroxychloroquine for COVID 19 threatens its availability for people with established indications. Certain types of malaria, resistant strains, and complicated cases require different or additional medication. Hydroxychloroquine is widely used in the treatment of post Lyme arthritis. It may have both an anti spirochete activity and an anti inflammatory activity, similar to the treatment of rheumatoid arthritis.
Қарсы көрсетілімдер
АҚШ FDA дәрілік нұсқаулығы гидроксихлорохин 4 аминохинолин қосылыстарына белгілі бір сезімталдығы бар адамдарға тағайындалмауы керек екенін ескертеді. Басқа да көптеген қарсы көрсетімдер бар, сондай-ақ емдеуді қарастырып отырған адамда жүрек ауруларының кейбір түрлері, диабет немесе псориаз болса, сақтық таныту қажет.
The US FDA drug label advises that hydroxychloroquine should not be prescribed to individuals with known hypersensitivity to 4 aminoquinoline compounds. There are several other contraindications, and caution is required if the person considered for treatment has certain heart conditions, diabetes, or psoriasis.
Жағымсыз әсерлер
Гидроксихлорохиннің терапиялық индексі тар, яғни токсикалық және терапиялық дозалар арасындағы айырмашылық аз. Ең көп кездесетін қолайсыз әсерлері – жүрек айну, асқазан ауруы және диарея. Басқа да жиі кездесетін қолайсыз әсерлерге қышыну және бас ауруы жатады. Ең қауіпті қолайсыз әсерлер көзге әсер етеді, гидроксихлорохинді қабылдау тоқтатылғаннан кейін де дозаға байланысты ретинопатия қаупі сақталады. Күніне 400 мг немесе одан аз гидроксихлорохин қабылдаған адамдарда макулярлық токсикалық әсердің қаупі көбінесе минималды болады, ал дәріні бес жылдан астам қабылдағанда немесе жиынтық дозасы 1000 граммнан асса, қауіп арта бастайды. Көзге қатысты қауіптің ең жоғары тәуліктік қауіпсіз дозасын адамның бойы мен салмағы бойынша есептеуге болады. Макулярлық токсикалық әсер тәуліктік дозаға емес, жалпы жиынтық дозаға байланысты. Көру қабілетінің бұзылу белгілері болмаған жағдайда да, егер осы қауіп факторларының бірі пайда болса, үнемі көзді тексеруден өту ұсынылады. Гидроксихлорохиннің токсикалық әсері көздің екі бөлігінде көрініс беруі мүмкін: мүйіз қабықшасы және макула. Мүйіз қабықшасы жиі кездесетін, қауіпсіз мүйіз қабықшасы вертициллаты немесе вихрелі кератопатиямен зақымдануы мүмкін, бұл мүйіз қабықшасы эпителийінің айналма тәрізді шөгінділерімен сипатталады. Бұл өзгерістер дозаға байланысты емес және гидроксихлорохинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін көбінесе қайтады. Макулалық өзгерістер әлеуетті түрде қауіпті. Алдыңғы сатыдағы ретинопатия көру қабілетінің төмендеуімен және ерте сатыларында байқалмайтын "түйеқұмырсқаның көзі" тәрізді макулярлық зақыммен сипатталады.
Hydroxychloroquine has a narrow therapeutic index, meaning there is little difference between toxic and therapeutic doses. The most common adverse effects are nausea, stomach cramps, and diarrhea. Other common adverse effects include itching and headache. The most serious adverse effects affect the eye, with dose related retinopathy as a concern even after hydroxychloroquine use is discontinued. People taking 400 mg of hydroxychloroquine or less per day generally have a negligible risk of macular toxicity, whereas the risk begins to increase when a person takes the medication over five years or has a cumulative dose of more than 1000 grams. The daily safe maximum dose for eye toxicity can be estimated from a person's height and weight. Macular toxicity is related to the total cumulative dose rather than the daily dose. Regular eye screening, even in the absence of visual symptoms, is recommended to begin when either of these risk factors occurs. Toxicity from hydroxychloroquine may be seen in two distinct areas of the eye: the cornea and the macula. The cornea may become affected (relatively commonly) by an innocuous cornea verticillata or vortex keratopathy and is characterized by whorl like corneal epithelial deposits. These changes bear no relationship to dosage and are usually reversible on cessation of hydroxychloroquine. The macular changes are potentially serious. Advanced retinopathy is characterized by reduction of visual acuity and a "bull's eye" macular lesion which is absent in early involvement.
Өте көп дозалау
Гидроксихлорохиннің шамадан тыс дозасы өте сирек кездеседі, бірақ өте улы. Хлорохиннің ересектерде шамамен 20% өлім қаупі бар, ал гидроксихлорохиннің уыттылығы екі-үш есе төмен деп есептеледі. Бұларға ұйқышаңдық, көру қабілетінің өзгеруі, құрысулар, кома, тыныс алудың тоқтауы, жүрек проблемалары, мысалы, қарыншалық фибрилляция және қан қысымының төмендеуі жатуы мүмкін. Көздің көру қабілетінің жоғалтуы қалыпты болуы мүмкін. Қандағы калий деңгейі 1-2 ммоль/л дейін төмендеуі де мүмкін. QRS кешенінің кеңеюі және QT интервалының ұзаруы сияқты жүрек-қантамырларының бұзылыстары да пайда болуы мүмкін. Ауыр QRS кешенінің кеңеюі жағдайында натрий бикарбонаты мен гипертоникалық физиологиялық тұзды ерітінді қолданылуы мүмкін.
Overdoses of hydroxychloroquine are extremely rare, but extremely toxic. Chloroquine has a risk of death in overdose in adults of about 20%, while hydroxychloroquine is estimated to be two or threefold less toxic. These may include sleepiness, vision changes, seizures, coma, stopping of breathing, and heart problems such as ventricular fibrillation and low blood pressure. Loss of vision may be permanent. Low blood potassium, to levels of 1 to 2 mmol/L, may also occur. Cardiovascular abnormalities such as QRS complex widening and QT interval prolongation may also occur. Sodium bicarbonate and hypertonic saline may be used in cases of severe QRS complex widening.
Фармакокинетика
Гидроксихлорохиннің хлорохинге ұқсас фармакокинетикалық қасиеттері бар, асқазан-ішек жолы арқылы жылдам сіңіріледі, үлкен таралу көлеміне ие және бүйректер арқылы шығарылады; Tmax – 2–4,5 сағат. Цитохром P450 ферменттері (CYP2D6, 2C8, 3A4 және 3A5) гидроксихлорохинді N-дезэтилгидроксихлорохинге метаболизмдейді. Екеуі де CYP2D6 ферментінің белсенділігін тежейді және осы ферментке тәуелді басқа дәрілермен өзара әрекеттесуі мүмкін, нәтижесінде лизосомалардағы концентрация культуралық ортаға қарағанда 1000 есе артық болады. Бұл лизосоманың pH-ын 4-тен 6-ға дейін көтереді. pH-тың өзгеруі лизосомалық қышқыл протеазалардың тежелуіне алып келеді, бұл протеолиз әсерін азайтады. Лизосомалардың жоғары pH-ы жасуша ішіндегі процестерді, гликозилдеуді және ақуыздардың секрециясын төмендетеді, соның салдарынан көптеген иммунологиялық және иммунологиялық емес әсерлер пайда болады. Осы әсерлер иммундық жасушалардың қызметінің төмендеуіне, мысалы, химиотаксис, фагоцитоз және нейтрофильдердің супероксид өндірісіне себеп болады деп саналады. Гидроксихлорохин – әлсіз дипротикалық негіз, ол липидтік жасушалық мембранадан өтіп, қышқыл цитоплазмалық көпіршіктерде жинақталады. Макрофагтардағы немесе басқа антигенді ұсынатын жасушалардағы осы көпіршіктердің жоғары pH-ы пептидтерді жүктеу бөлімінде және/немесе пептид-MHC кешенін жасуша мембранасына тасымалдау кезінде ІІ класс MHC молекулаларымен автоантигенді (кәдімгі) пептидтердің байланысын шектейді.
Hydroxychloroquine has similar pharmacokinetics to chloroquine, with rapid gastrointestinal absorption, large distribution volume, and elimination by the kidneys; Tmax is 2–4.5 hours. Cytochrome P450 enzymes (CYP2D6, 2C8, 3A4 and 3A5) metabolize hydroxychloroquine to N desethylhydroxychloroquine. Both agents also inhibit CYP2D6 activity and may interact with other medications that depend on this enzyme. resulting in concentrations within lysosomes up to 1,000 times higher than in culture media. This increases the pH of the lysosome from four to six. Alteration in pH causes inhibition of lysosomal acidic proteases causing a diminished proteolysis effect. Higher pH within lysosomes causes decreased intracellular processing, glycosylation and secretion of proteins with many immunologic and nonimmunologic consequences. These effects are believed to be the cause of a decreased immune cell functioning such as chemotaxis, phagocytosis and superoxide production by neutrophils. Hydroxychloroquine is a weak diprotic base that can pass through the lipid cell membrane and preferentially concentrate in acidic cytoplasmic vesicles. The higher pH of these vesicles in macrophages or other antigen presenting cells limits the association of autoantigenic (any) peptides with class II MHC molecules in the compartment for peptide loading and/or the subsequent processing and transport of the peptide MHC complex to the cell membrane.
Әрекет ету механизмі
Гидроксихлорохин антигенді ұсынатын жасушаларда лизосомалық pH-ты көтереді. 2003 жылы гидроксихлорохин толь тәрізді рецептор (TLR) 9 рецепторлар отбасының стимуляциясын тежейтін жаңа механизм сипатталды. TLR – бұл микробтық өнімдерге жасушалық рецепторлар, олар туа біткен иммундық жүйені белсендіру арқылы қабыну реакциясын тудырады. Басқа хинолинді қақырауға қарсы препараттар сияқты, хининнің қақырауға қарсы әрекет ету механизмі толыққанды анықталмаған. Ең қабылданған модель гидрохлорохининге негізделген және цитотоксикалық гемоның жиналуын жеңілдететін гемозоиннің биокристалдануын тежеуді қамтиды. Паразиттерде цитотоксикалық гемо жинақталып, өлімге алып келеді. Гидроксихлорохин бірнеше механизм арқылы қандағы қант деңгейінің төмендеу қаупін арттырады. Оларға инсулин гормонының қаннан шығарылуының азаюы, инсулинге сезімталдықтың жоғарылауы және бүйрек безінен инсулиннің шығарылуының жоғарылауы жатады. Бұл 1947 жылы клиникалық тәжірибеге қақыраудың алдын алу үшін енгізілді. Кейін зерттеушілер жақсырақ қасиеттері бар құрылымдық аналогтарды табуға тырысты, олардың бірі гидроксихлорохин болды.
Hydroxychloroquine increases lysosomal pH in antigen presenting cells In 2003, a novel mechanism was described wherein hydroxychloroquine inhibits stimulation of the toll like receptor (TLR) 9 family receptors. TLRs are cellular receptors for microbial products that induce inflammatory responses through activation of the innate immune system. As with other quinoline antimalarial drugs, the antimalarial mechanism of action of quinine has not been fully resolved. The most accepted model is based on hydrochloroquinine and involves the inhibition of hemozoin biocrystallization, which facilitates the aggregation of cytotoxic heme. Free cytotoxic heme accumulates in the parasites, causing death. Hydroxychloroquine increases the risk of low blood sugar through several mechanisms. These include decreased clearance of the hormone insulin from the blood, increased insulin sensitivity, and increased release of insulin from the pancreas. This was introduced into clinical practice in 1947 for the prophylactic treatment of malaria. Researchers subsequently attempted to discover structural analogs with superior properties and one of these was hydroxychloroquine.
Химиялық синтез
Гидроксихлорохиннің алғашқы синтезі 1949 жылы Sterling Drug компаниясы тіркелген патентте жарияланды. Соңғы қадамда 4,7 дихлорохинолин көрсетілген хлоркетоннан алынған біріншілік аминмен реакцияға түсті:
The first synthesis of hydroxychloroquine was disclosed in a patent filed by Sterling Drug in 1949. In the final step, 4,7 dichloroquinoline was reacted with a primary amine which in turn had been made from the chloro ketone shown:
Өңдеу
Ол көбінесе гидроксихлорохин сульфаты деп аталатын сульфат тұзы түрінде сатылады.
It is frequently sold as a sulfate salt known as hydroxychloroquine sulfate.