Мефлохин: Профилактика и лечение малярии, побочные эффекты и особенности применения.

Введение

Фармацевтический препарат

Мефлокин, продаваемый под торговой маркой Lariam среди прочих, – это лекарственное средство, используемое для профилактики или лечения малярии. При применении для профилактики его обычно начинают принимать до возможного заражения и продолжают в течение нескольких недель после него. Мефлокин был разработан армией США в 1970-х годах и начал применяться в середине 1980-х годов. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Препарат доступен в виде дженериков и является одним из нескольких противомалярийных препаратов, рекомендованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний США для этой цели. Он также рекомендован Инфекционным обществом Америки для профилактики малярии в качестве препарата первой или второй линии, в зависимости от устойчивости малярии, распространенной в посещаемом регионе. Обычно его принимают за одну-две недели до поездки в район, эндемичный по малярии. Если человек заболевает малярией, несмотря на профилактику мефлокином, применение галофантрина и хинина для лечения может оказаться неэффективным.

Лечение малярии

Мефлокин используется для лечения малярии, вызванной Plasmodium falciparum, чувствительной или устойчивой к хлорохину, и рассматривается как разумная альтернатива при нетяжелой малярии, вызванной Plasmodium vivax, устойчивой к хлорохину. Он не рекомендуется при тяжелых малярийных инфекциях, особенно вызванных P. falciparum, которые следует лечить внутривенными противомалярийными препаратами. Механизм устойчивости связан с увеличением числа копий гена Pfmdr1.

Химия

В частности, он используется в виде мефлохинового гидрохлорида. Мефлокин представляет собой хиральную молекулу с двумя асимметричными углеродными центрами, что означает наличие четырех различных стереоизомеров. В настоящее время препарат производится и продается как рацемат (R,S) и (S,R) энантиомеров швейцарской фармацевтической компанией Hoffmann La Roche. По сути, это два препарата в одном. Концентрации (-) энантиомера в плазме значительно выше, чем концентрации (+) энантиомера, и фармакокинетика между этими двумя энантиомерами значительно отличается. (+) энантиомер имеет более короткий период полураспада, чем (-) энантиомер. Компания вывела его на рынок под названием Lariam. К 1992 году в UNITAF канадским солдатам начали массово назначать этот препарат. К 1994 году медицинские работники отмечали "тяжелые психиатрические побочные эффекты, наблюдавшиеся при профилактике и лечении мефлокином", и рекомендовали "перед назначением следующего курса подтвердить отсутствие противопоказаний и незначительных побочных эффектов после первоначального курса мефлокина". Другие врачи в Университетской больнице Цюриха отметили в случае с "47-летним, ранее здоровым японским туристом", у которого были тяжелые нейропсихиатрические побочные эффекты от препарата, что первое рандомизированное, контролируемое исследование на смешанной популяции было проведено в 2001 году. Профилактика мефлокином сравнивалась с профилактикой атоваквоном-прогуанилом. Примерно 67% участников группы мефлохина сообщили об одном или более нежелательных явлениях, по сравнению с 71% в группе атоваквона-прогуанила. В группе мефлохина 5% пользователей сообщили о серьезных событиях, требующих медицинской помощи, по сравнению с 1,2% в группе атоваквона-прогуанила. В августе 2009 года Roche прекратила маркетинг Lariam в Соединенных Штатах. В июле 2016 года Roche сняла этот бренд с рынка в Ирландии. Осенью 2016 года канадский главный хирург, бригадный генерал Хью Колин Маккей, заявил парламентскому комитету, что ошибочные научные данные подтверждают утверждение о том, что препарат вызывает стойкие вредные побочные эффекты. Эксперт из Health Canada по имени Барбара Реймонд сообщила тому же комитету, что изученные ею доказательства не подтверждают вывод о стойких побочных эффектах. В 2020 году Министерство обороны Великобритании (MoD) признало нарушение своих обязанностей в отношении использования мефлохина, признав многочисленные случаи неспособности оценить риски и предупредить о потенциальных побочных эффектах препарата.

Specifically it is used as mefloquine hydrochloride. Mefloquine is a chiral molecule with two asymmetric carbon centres, which means it has four different stereoisomers. The drug is currently manufactured and sold as a racemate of the (R,S) and (S,R) enantiomers by Hoffmann La Roche, a Swiss pharmaceutical company. Essentially, it is two drugs in one. Plasma concentrations of the (–) enantiomer are significantly higher than those for the (+) enantiomer, and the pharmacokinetics between the two enantiomers are significantly different. The (+) enantiomer has a shorter half life than the (–) enantiomer. who brought it to market with the name Lariam. By the 1992 UNITAF, Canadian soldiers were being prescribed the drug en masse. By 1994, medical professionals were noting "severe psychiatric side effects observed during prophylaxis and treatment with mefloquine", and recommending that "the absence of contraindications and minor side effects during an initial course of mefloquine should be confirmed before another course is prescribed." Other doctors at the University Hospital of Zurich noted in a case of "a 47 year old, previously healthy Japanese tourist" who had severe neuropsychiatric side effects from the drug that

The first randomized, controlled trial on a mixed population was performed in 2001. Prophylaxis with mefloquine was compared to prophylaxis with atovaquone proguanil. Roughly 67% of participants in the mefloquine arm reported greater than or equal to one adverse event, versus 71% in the atovaquone proguanil arm. In the mefloquine arm, 5% of the users reported severe events requiring medical attention, versus 1.2% in the atovaquone proguanil arm. In August 2009, Roche stopped marketing Lariam in the United States. In July 2016, Roche took this brand off the market in Ireland. In autumn 2016, Canadian Surgeon General Brigadier General Hugh Colin MacKay told a parliamentary committee that faulty science supported the assertion that the drug has indelible noxious side effects. An expert from Health Canada named Barbara Raymond told the same committee that the evidence she had read failed to support the conclusion of indelible side effects. In 2020 the UK Ministry of Defence (MoD) admitted to a breach of duty regarding the use of Mefloquine. by acknowledging numerous instances of failure to assess the risks and warn of potential side effects of the drug.

Исследования

В июне 2010 года появился первый отчет о случае прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, успешно вылеченной мефлокином. Мефлокин также способен воздействовать на вирус JC. Введение мефлокина, по всей видимости, приводило к элиминации вируса из организма пациента и предотвращало дальнейшее ухудшение неврологического состояния. Мефлокин модулирует холинергическую синаптическую передачу посредством как постсинаптических, так и пресинаптических механизмов. Постсинаптическое действие, заключающееся в ингибировании ацетилхолинестеразы, изменяет передачу сигналов в синапсах головного мозга.