Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия и применение

Введение

Группа лекарственных средств, нарушающих транспорт кальция через кальциевые каналы. Блокаторы кальциевых каналов (БКК), антагонисты кальциевых каналов или кальциевые антагонисты – это группа лекарственных средств, нарушающих движение кальция через кальциевые каналы. Блокаторы кальциевых каналов используются в качестве антигипертензивных препаратов, то есть лекарств для снижения артериального давления у пациентов с гипертонией. БКК особенно эффективны при жесткости крупных сосудов, одной из частых причин повышения систолического артериального давления у пожилых пациентов. Блокаторы кальциевых каналов также часто применяются для изменения частоты сердечных сокращений (особенно при мерцательной аритмии), для профилактики периферического и церебрального вазоспазма, а также для уменьшения болей в груди, вызванных стенокардией. Кальциевые каналы N-, L- и T-типов, зависимые от напряжения, присутствуют в зоне гломерулозы надпочечников человека, и БКК могут непосредственно влиять на биосинтез альдостерона в клетках коры надпочечников, что, в свою очередь, оказывает влияние на клиническое лечение гипертонии этими препаратами. Показано, что БКК несколько эффективнее бета-блокаторов в снижении сердечно-сосудистой смертности, связанной с инсультом, однако они ассоциируются с большим количеством побочных эффектов. При этом основные потенциальные риски в основном связаны с БКК короткого действия.

Неселективный

Хотя большинство из перечисленных выше агентов относительно селективны, существуют и другие агенты, которые считаются неселективными. К ним относятся мибефрадил, бепридил, флунаризин (проникает через ГЭБ), флуспирилен (проникает через ГЭБ) и фендилин.

Другие

Габапентиноиды, такие как габапентин и прегабалин, являются селективными блокаторами кальциевых каналов, зависимых от напряжения, содержащих α2δ-субъединицу. Они в основном используются для лечения эпилепсии и невропатической боли. Циконотид, пептидное соединение, полученное из омега-конотоксина, является селективным блокатором кальциевых каналов N-типа, обладающим мощными анальгетическими свойствами, примерно в 1000 раз превышающими обезболивающую способность морфина. Его необходимо вводить внутриспинномозговым путем (непосредственно в спинномозговую жидкость) с помощью внутриспинномозгового инфузионного насоса. Также было показано, что природные соединения и элементы, такие как магний, при пероральном применении действуют как блокаторы кальциевых каналов.

Этанол

Исследования показывают, что этанол участвует в ингибировании кальциевых каналов L-типа. Одно исследование показало, что характер связывания этанола с кальциевыми каналами L-типа соответствует кинетике первого порядка с коэффициентом Хилла около 1. Это указывает на то, что этанол связывается с каналом независимо, демонстрируя не кооперативное связывание. Ранние исследования показали связь между кальцием и высвобождением вазопрессина посредством вторичной системы передачи сигналов. Уровень вазопрессина снижается после употребления алкоголя. Снижение уровня вазопрессина, вызванное употреблением алкоголя, связано с тем, что этанол действует как антагонист по отношению к кальциевым каналам, зависимым от напряжения (VGCC). Исследования, проведенные Treistman и соавторами на аплизии, подтверждают ингибирование VGCC этанолом. На нейроне аплизии были выполнены записи при фиксации напряжения. VGCC были изолированы, а кальциевый ток регистрировался с использованием техники патч-зажима при обработке этанолом. Записи повторялись при различных концентрациях (0, 10, 25, 50 и 100 мМ) при фиксации напряжения +30 мВ. Результаты показали, что кальциевый ток уменьшался с увеличением концентрации этанола. Аналогичные результаты были получены при одноканальных записях из изолированных нервных окончаний крыс, подтверждающие, что этанол действительно блокирует VGCC. Исследования, проведенные Katsura и соавторами в 2006 году на нейронах коры головного мозга мышей, показали эффекты длительного воздействия этанола. Нейроны подвергались воздействию постоянной концентрации этанола 50 мМ в течение 3 дней in vitro. Был проведен вестерн-блот и анализ белка для определения относительного количества экспрессии субъединиц VGCC. Субъединицы α1C, α1D и α2/δ1 показали увеличение экспрессии после длительного воздействия этанола. Однако экспрессия β4 субъединицы снизилась. При этом субъединицы α1A, α1B и α1F не изменили свою относительную экспрессию. Таким образом, длительное воздействие этанола может способствовать развитию зависимости от этанола в нейронах. Другие эксперименты, проведенные Malysz и соавторами, изучали влияние этанола на кальциевые каналы, зависимые от напряжения, в клетках гладкой мускулатуры мочевого пузыря морских свиней. Использовалась техника перфорированного патч-зажима с внутриклеточной жидкостью внутри пипетки и внеклеточной жидкостью в ванне с добавлением 0,3% об/об (около 50 мМ) этанола. Этанол снизил ток в клетках гладкой мускулатуры мочевого пузыря и вызвал расслабление мышц. Этанол ингибирует VGCC и участвует в алкоголь-индуцированной релаксации мочевого пузыря.

Research indicates ethanol is involved in the inhibition of L type calcium channels. One study showed the nature of ethanol binding to L type calcium channels is according to first order kinetics with a Hill coefficient around 1. This indicates ethanol binds independently to the channel, expressing noncooperative binding. Early studies showed a link between calcium and the release of vasopressin by the secondary messenger system. Vasopressin levels are reduced after the ingestion of alcohol. The lower levels of vasopressin from the consumption of alcohol have been linked to ethanol acting as an antagonist to voltage gated calcium channels (VGCCs). Studies conducted by Treistman et al. in the aplysia confirm inhibition of VGCC by ethanol. Voltage clamp recordings have been done on the aplysia neuron. VGCCs were isolated and calcium current was recorded using patch clamp technique having ethanol as a treatment. Recordings were replicated at varying concentrations (0, 10, 25, 50, and 100 mM) at a voltage clamp of +30 mV. Results showed calcium current decreased as concentration of ethanol increased. Similar results have shown to be true in single channel recordings from isolated nerve terminal of rats that ethanol does in fact block VGCCs. Studies done by Katsura et al. in 2006 on mouse cerebral cortical neurons, show the effects of prolonged ethanol exposure. Neurons were exposed to sustained ethanol concentrations of 50 mM for 3 days in vitro. Western blot and protein analysis were conducted to determine the relative amounts of VGCC subunit expression. α1C, α1D, and α2/δ1 subunits showed an increase of expression after sustained ethanol exposure. However, the β4 subunit showed a decrease. Furthermore, α1A, α1B, and α1F subunits did not alter in their relative expression. Thus, sustained ethanol exposure may participate in the development of ethanol dependence in neurons. Other experiments done by Malysz et al. have looked into ethanol effects on voltage gated calcium channels on detrusor smooth muscle cells in guinea pigs. Perforated patch clamp technique was used having intracellular fluid inside the pipette and extracellular fluid in the bath with added 0.3% vol/vol (about 50 mM) ethanol. Ethanol decreased the current in DSM cells and induced muscle relaxation. Ethanol inhibits VGCCs and is involved in alcohol induced relaxation of the urinary bladder.

Агатоксин в яде паука

Исследования пустынного травяного паука Agelenopsis aperta показали, что агатоксины IVA и IVB, содержащиеся в его яде, селективно блокируют кальциевые каналы. Эти агатоксины обнаружены и у других видов пауков. Укусы этого паука вызывают быстрый паралич у насекомых, однако укусы для человека не представляют медицинской опасности.

Механизм действия

В тканях организма концентрация ионов кальция вне клеток обычно примерно в 10 000 раз выше, чем концентрация внутри клеток. В мембране некоторых клеток встроены кальциевые каналы. Когда эти клетки получают определенный сигнал, каналы открываются, позволяя кальцию устремляться внутрь клетки. Результирующее увеличение внутриклеточного кальция оказывает различное воздействие на разные типы клеток. Блокаторы кальциевых каналов предотвращают или уменьшают открытие этих каналов и тем самым снижают эти эффекты. Существует несколько типов кальциевых каналов и множество классов блокаторов, но почти все они преимущественно или исключительно блокируют кальциевый канал L-типа, активируемый напряжением. Кальциевые каналы, зависимые от напряжения, отвечают за возбуждение-сократительную связь в скелетных, гладких и сердечных мышцах, а также за регуляцию секреции альдостерона и кортизола в эндокринных клетках коры надпочечников. В отличие от бета-блокаторов, блокаторы кальциевых каналов не снижают чувствительность сердца к сигналам симпатической нервной системы. Поскольку регуляция артериального давления осуществляется симпатической нервной системой (через барорецепторный рефлекс), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать артериальное давление более эффективно, чем бета-блокаторы. Однако, поскольку дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов приводят к снижению артериального давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлекторное увеличение симпатической активности, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости. Ионный кальций антагонизируется ионами магния в нервной системе. В связи с этим, биодоступные добавки магния, такие как хлорид магния, лактат магния и аспартат магния, могут усиливать или повышать эффективность блокады кальциевых каналов. N-типа кальциевые каналы находятся в нейронах и участвуют в высвобождении нейротрансмиттеров в синапсах. Зиконотид является селективным блокатором этих кальциевых каналов и действует как анальгетик. Он был впервые идентифицирован в лаборатории немецкого фармаколога Альбрехта Флекенштейна в 1964 году.

In the body's tissues, the concentration of calcium ions outside cells is normally about 10,000 fold higher than the concentration inside cells. Embedded in the membrane of some cells are calcium channels. When these cells receive a certain signal, the channels open, letting calcium rush into the cell. The resulting increase in intracellular calcium has different effects in different types of cells. Calcium channel blockers prevent or reduce the opening of these channels and thereby reduce these effects. Several types of calcium channels occur, with a number of classes of blockers, but almost all of them preferentially or exclusively block the L type voltage gated calcium channel. Voltage dependent calcium channels are responsible for excitation contraction coupling of skeletal, smooth, and cardiac muscle and for regulating aldosterone and cortisol secretion in endocrine cells of the adrenal cortex. Unlike beta blockers, calcium channel blockers do not decrease the responsiveness of the heart to input from the sympathetic nervous system. Since moment to moment blood pressure regulation is carried out by the sympathetic nervous system (via the baroreceptor reflex), calcium channel blockers allow blood pressure to be maintained more effectively than do beta blockers. However, because dihydropyridine CCBs result in a decrease in blood pressure, the baroreceptor reflex often initiates a reflexive increase in sympathetic activity leading to increased heart rate and contractility. Ionic calcium is antagonized by magnesium ions in the nervous system. Because of this, bioavailable supplements of magnesium, possibly including magnesium chloride, magnesium lactate, and magnesium aspartate, may increase or enhance the effects of calcium channel blockade. N type calcium channels are found in neurons and are involved in the release of neurotransmitter at synapses. Ziconotide is a selective blocker of these calcium channels and acts as an analgesic. having been first identified in the lab of German pharmacologist Albrecht Fleckenstein in 1964.