Силденафил: Применение, побочные эффекты и предостережения.

Силденафил: лечение эректильной дисфункции и гипертонии. Эффективен при диабете, возможно – при побочных эффектах антидепрессантов. Подробности здесь!

14 мин чтения

100%

Источник: Sildenafil — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Лекарство от эректильной дисфункции и гипертензии.

Сексуальная дисфункция

Основным показанием к применению силденафила является лечение эректильной дисфункции (неспособности достигать или поддерживать достаточную для полового акта эрекцию). В настоящее время он является одним из стандартных методов лечения эректильной дисфункции, включая пациентов с сахарным диабетом.

Сексуальная дисфункция, связанная с антидепрессантами

Предварительные данные указывают на то, что силденафил может помочь мужчинам, испытывающим эректильную дисфункцию, вызванную приемом антидепрессантов.

Легочная гипертония

Хотя силденафил улучшает некоторые показатели заболевания у людей с легочной артериальной гипертензией, он, по всей видимости, не влияет на риск летального исхода или серьезных побочных эффектов.

Феномен Рейно

Силденафил и другие ингибиторы ФДЭ-5 применяются вне инструкции для облегчения вазоспазма и лечения тяжелой ишемии и язв на пальцах рук и ног у пациентов с вторичным синдромом Рейно; по состоянию на 2016 год их роль при синдроме Рейно в целом оставалась неясной.

Высокогорный отек легких

Силденафил изучался для лечения высокогорного отека легких, но его применение в настоящее время не рекомендуется при данном состоянии.

Побочные эффекты

В клинических испытаниях наиболее распространенными побочными эффектами применения силденафила были головная боль, приливы, расстройство пищеварения, заложенность носа и нарушение зрения, включая светобоязнь и нечеткость зрения. Эта цианопсия может быть объяснена тем, что силденафил, хотя и селективен к PDE5, обладает некоторым сродством к PDE6, которая является фосфодиэстеразой, содержащейся в сетчатке глаза. Пациенты, принимающие препарат, могут испытывать нарушения цветовосприятия. Некоторые жаловались на нечеткость зрения и потерю периферического зрения. В июле 2005 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило инструкции по применению препаратов Cialis, Levitra и Viagra, чтобы учесть небольшое количество сообщений о внезапной потере зрения, поступавших после выхода препаратов на рынок, при этом признав, что "невозможно установить, были ли эти пероральные препараты для лечения эректильной дисфункции причиной потери зрения или проблема связана с другими факторами, такими как повышенное кровяное давление или диабет, или с их сочетанием". Тщательный анализ объединенных данных клинических исследований, содержащих хорошо задокументированную информацию о дозе и продолжительности воздействия препарата на большое количество пациентов, не выявил доказательств повышенного риска неартеритической передней ишемической оптической нейропатии или других нежелательных глазных явлений, связанных с применением ингибиторов ФДЭ 5. Редкие, но серьезные побочные эффекты, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения, включают длительную эрекцию, выраженное снижение артериального давления, инфаркт миокарда (сердечный приступ), желудочковые аритмии, инсульт, повышение внутриглазного давления и внезапную потерю слуха.

Взаимодействия

Людям, принимающим ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекции, следует соблюдать осторожность. Ингибиторы протеазы замедляют метаболизм силденафила, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови и повышает риск возникновения и тяжесть побочных эффектов. Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы, рекомендуется ограничить применение силденафила до одной дозы 25 мг каждые 48 часов. Одновременное применение силденафила и альфа1-блокатора (обычно назначаемого при гипертонии или урологических заболеваниях, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы) может вызвать снижение артериального давления, однако этого эффекта можно избежать, если принимать эти препараты с интервалом не менее 4 часов.

Рекреационное использование

Популярность силденафила среди молодых людей росла с годами. Торговое название силденафила, Виагра, широко известно в популярной культуре, а связь препарата с лечением эректильной дисфункции привела к его рекреационному использованию. Причины такого использования включают в себя убеждение, что препарат повышает либидо и улучшает сексуальную функцию. Исследования эффектов силденафила при рекреационном применении ограничены, но указывают на то, что он оказывает незначительное воздействие на людей, не страдающих эректильной дисфункцией. В одном исследовании доза 25 мг не вызвала значимых изменений в качестве эрекции, но сократила постэякуляторное рефрактерное время. В этом исследовании также был отмечен значительный эффект плацебо в контрольной группе. Силденафил иногда используется для нейтрализации действия других веществ, зачастую нелегальных.

Спорт

Профессиональные спортсмены задокументированно использовали силденафил, полагая, что расширение кровеносных сосудов усилит питание их мышц. В свою очередь, они считают, что это улучшит их спортивные результаты.

Аналоги

Ацетильденафил и другие синтетические структурные аналоги силденафила, являющиеся ингибиторами ФДЭ5, были обнаружены в качестве фальсификата в ряде "травяных" афродизиаков, продаваемых без рецепта. Эти аналоги не проходили строгих испытаний, которым подвергались такие препараты, как силденафил, и поэтому имеют неизвестные профили побочных эффектов. Предпринимались попытки запретить эти вещества, но прогресс пока незначителен, поскольку даже в тех юрисдикциях, где существуют законы, направленные против дизайнерских наркотиков, законодательство ориентировано на запрет аналогов нелегальных наркотических средств, а не аналогов рецептурных лекарств. Тем не менее, по крайней мере в одном судебном разбирательстве продукт был изъят с рынка. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запретило множество продуктов, выдаваемых за Eurycoma longifolia, которые на самом деле содержат только аналоги силденафила. Продавцы такой поддельной продукции обычно просто меняют названия своих товаров.

Обнаружение в биологических жидкостях

Силденафил и/или N-дезметилсилденафил, его основной активный метаболит, могут быть количественно определены в плазме, сыворотке или цельной крови для оценки фармакокинетического статуса у пациентов, получающих препарат терапевтически, для подтверждения диагноза при подозрении на отравление или для содействия судебно-медицинскому расследованию в случае смертельной передозировки.

Механизм действия

Силденафил защищает циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) от деградации cGMP-специфической фосфодиэстеразой 5 типа (PDE5) в кавернозных телах. Окись азота (NO) в кавернозных телах полового члена связывается с рецепторами гуанилатциклазы, что приводит к увеличению уровня cGMP, вызывая расслабление гладкой мускулатуры (вазодилатацию) интимальных подушек гелицинных артерий. Это расслабление гладкой мускулатуры приводит к вазодилатации и увеличению притока крови к губчатой ткани полового члена, вызывая эрекцию. Роберт Ф. Фурчготт, Ферид Мурад и Луис Игнаро получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1998 году за независимое изучение метаболического пути оксида азота в вазодилатации гладкой мускулатуры. Молекулярный механизм расслабления гладкой мускулатуры включает фермент cGMP-зависимую протеинкиназу, также известный как PKG. Эта киназа активируется cGMP и фосфорилирует множество мишеней в клетках гладкой мускулатуры, в частности, миозиновую легкую цепь фосфатазу, RhoA, IP3-рецептор, фосфолипазу C и другие. В целом, это приводит к снижению внутриклеточного кальция и снижению чувствительности белков к воздействию кальция, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры. Без сексуальной стимуляции и, следовательно, отсутствия активации системы NO/cGMP, силденафил не должен вызывать эрекцию. Другие препараты, действующие по тому же механизму, включают тадалафил (Cialis) и варденафил (Levitra). Силденафил метаболизируется в печени с использованием ферментов цитохрома P450, главным образом CYP450 3A4 (основной путь), но также и CYP2C9 (второстепенный путь) – печеночных изоферментов. Основным продуктом метаболизма, осуществляемого этими ферментами, является N-дезметилсилденафил, который подвергается дальнейшему метаболизму. Этот метаболит также обладает сродством к PDE-рецепторам, составляющим около 40% от сродства силденафила. Таким образом, метаболит отвечает примерно за 20% действия силденафила. Силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80% от введенной пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% от введенной пероральной дозы). При приеме с пищей, богатой жирами, абсорбция снижается; время достижения максимальной концентрации в плазме увеличивается примерно на один час, а сама максимальная концентрация уменьшается почти на треть.

Sildenafil protects cyclic guanosine monophosphate (cGMP) from degradation by cGMP specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) in the corpus cavernosum. Nitric oxide (NO) in the corpus cavernosum of the penis binds to guanylate cyclase receptors, which results in increased levels of cGMP, leading to smooth muscle relaxation (vasodilation) of the intimal cushions of the helicine arteries. This smooth muscle relaxation leads to vasodilation and increased inflow of blood into the spongy tissue of the penis, causing an erection. Robert F. Furchgott, Ferid Murad, and Louis Ignarro won the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1998 for their independent study of the metabolic pathway of nitric oxide in smooth muscle vasodilation. The molecular mechanism of smooth muscle relaxation involves the enzyme CGMP dependent protein kinase, also known as PKG. This kinase is activated by cGMP and it phosphorylates multiple targets in the smooth muscle cells, namely myosin light chain phosphatase, RhoA, IP3 receptor, phospholipase C, and others. Overall, this results in a decrease in intracellular calcium and desensitizing proteins to the effects of calcium, engendering smooth muscle relaxation. Without sexual stimulation, and therefore lack of activation of the NO/cGMP system, sildenafil should not cause an erection. Other drugs that operate by the same mechanism include tadalafil (Cialis) and vardenafil (Levitra). Sildenafil is broken down in the liver by hepatic metabolism using cytochrome p450 enzymes, mainly CYP450 3A4 (major route), but also by CYP2C9 (minor route) hepatic isoenzymes. The major product of metabolisation by these enzymes is N desmethylated sildenafil, which is metabolised further. This metabolite also has an affinity for the PDE receptors, about 40% of that of sildenafil. Thus, the metabolite is responsible for about 20% of sildenafil's action. Sildenafil is excreted as metabolites predominantly in the feces (about 80% of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (around 13% of the administered oral dose). If taken with a high fat meal, absorption is reduced; the time taken to reach the maximum plasma concentration increases by around one hour, and the maximum concentration itself is decreased by nearly one third.

Путь введения

При пероральном приеме силденафила при эректильной дисфункции среднее время до наступления эрекции составляет 27 минут (в диапазоне от 12 до 70 минут). Сублингвальное применение силденафила при эректильной дисфункции обеспечивает среднее время начала действия 15 минут, с продолжительностью в среднем 40 минут. Также существуют спреи для полости рта с силденафилом для более быстрого наступления эффекта.

История

Силденафил (соединение UK 92,480) был синтезирован группой фармацевтических химиков под руководством Саймона Кэмпбелла, работавших в исследовательском центре Pfizer в Сэндвиче, Кент, Англия. Изначально препарат изучался для применения при гипертензии (высоком кровяном давлении) и стенокардии (симптоме ишемической болезни сердца). Первые клинические испытания были проведены в больнице Морристон в Суонси. Клинические испытания фазы I под руководством Иана Остерлоха показали, что препарат оказывает незначительное влияние на стенокардию, но может вызывать выраженную эрекцию полового члена. В связи с этим компания Pfizer приняла решение продвигать его как средство для лечения эректильной дисфункции, а не стенокардии; это решение стало часто приводимым примером перепрофилирования лекарственного средства. Препарат был запатентован в 1996 году, одобрен FDA для лечения эректильной дисфункции 27 марта 1998 года, став первым пероральным препаратом, одобренным для лечения эректильной дисфункции в Соединенных Штатах, и поступил в продажу в США позднее в том же году. Вскоре он добился огромного успеха: годовой объем продаж Виагры достиг пика в 2008 году, составив 1,934 миллиарда долларов США.

Подделки

Поддельная Виагра, несмотря на то, что обычно стоит дешевле, может содержать опасные вещества или вещества, изменяющие действие Виагры, такие как синие чернила для принтеров, амфетамины, метронидазол, борная кислота и крысиный яд. Виагра – одно из самых подделываемых лекарственных средств в мире. Согласно исследованию Pfizer, проведенному в 2012 году, около 80% сайтов, предлагающих Виагру, продавали подделки, что составляет 22% от общего числа изъятий. Могут действовать международные преступные сети.

Маркетинг и продажи

В США, хотя силденафил доступен только по рецепту врача, он рекламировался напрямую потребителям по телевидению (в частности, его рекламировали бывший сенатор США Боб Доул и футбольная звезда Пеле). Множество сайтов в интернете предлагают Виагру для продажи после "онлайн-консультации", зачастую сводящейся к простой веб-анкете. Название "Виагра" стало настолько узнаваемым, что многие поддельные афродизиаки теперь именуются "травяной виагрой" или представлены в виде синих таблеток, имитирующих форму и цвет оригинального продукта Pfizer. Виагра также известна под неофициальными названиями "витамин V", "голубая таблетка" или "голубой бриллиант", а также множеством других прозвищ. Виагра и другие препараты для лечения сексуальной дисфункции, называемые сексуофармацевтиками, породили новые виды специализированного маркетинга для подобных продуктов. Виагра и аналогичные рецептурные препараты продвигались посредством образов в СМИ до степени превращения в культурный феномен – относительно новое явление, разрешенное на тот момент лишь в США и Новой Зеландии, которое, как считается, существенно повлияло на нормы, касающиеся мужской сексуальности. Один из авторов отмечает, что, несмотря на то, что эффект Виагры ограничен только кровеносными сосудами полового члена, реклама обычно использует изображения обнимающихся, улыбающихся и танцующих пар, утверждая, что фармацевтические компании вводят в заблуждение, используя подобные рекламные приемы. В 2000 году продажи Виагры составляли 92% мирового рынка рецептурных препаратов для лечения эректильной дисфункции. К 2007 году глобальная доля Виагры снизилась примерно до 50% из-за нескольких факторов, включая появление Сиалиса и Левитры, а также распространение подделок и клонов, а также сообщений о потере зрения у людей, принимающих ингибиторы ФДЭ5. В 2008 году FDA обязало Pfizer удалить Viva Cruiser – рекламную игру для Виагры – с сайта Forbes.com, поскольку игра не содержала информации о рисках, связанных с препаратом. В феврале 2007 года было объявлено, что британская сеть аптек Boots попытается организовать безрецептурную продажу Виагры в магазинах Манчестера, Англия. Мужчины в возрасте от 30 до 65 лет могли приобрести четыре таблетки после консультации с фармацевтом. В 2017 году Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) приняло законодательство, которое распространило эту практику на всю страну, разрешив продажу определенной брендированной формулы силденафила, Viagra Connect (50 мг), без рецепта и по всей Великобритании с начала 2018 года. Хотя продажа по-прежнему требует консультации с фармацевтом, другие ограничения, действовавшие в рамках эксперимента, были сняты, что позволяет клиентам старше 18 лет приобретать неограниченное количество таблеток. Это решение было принято, в частности, для сокращения онлайн-продаж поддельных и потенциально опасных средств для лечения эректильной дисфункции. 6 мая 2013 года Pfizer, производитель Виагры, сообщил агентству Associated Press о начале прямой продажи препарата потребителям через свой веб-сайт. Патенты Pfizer на Виагру истекли за пределами США в 2012 году; в США их срок действия должен был истечь, но Pfizer урегулировал судебные споры с компаниями Mylan и Teva, которые согласились, что обе компании смогут вывести на рынок генерики в США 11 декабря 2017 года. В декабре 2017 года Pfizer выпустила собственную генерическую версию Виагры. По состоянию на 2018 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило пятнадцать производителей лекарств для маркетинга генерического силденафила в Соединенных Штатах. Семь из этих компаний базируются в Индии. Это, вероятно, приведет к значительному снижению цен.

In the US, even though sildenafil is available only by prescription from a doctor, it was advertised directly to consumers on TV (famously being endorsed by former United States Senator Bob Dole and football star Pelé). Numerous sites on the Internet offer Viagra for sale after an "online consultation", often a simple web questionnaire. The Viagra name has become so well known that many fake aphrodisiacs now call themselves "herbal viagra" or are presented as blue tablets imitating the shape and colour of Pfizer's product. Viagra is also informally known as "vitamin V", "the blue pill", or "blue diamond", as well as various other nicknames. Viagra and other products for sexual dysfunction, termed sexuopharmaceuticals, proliferated new types of specialised marketing for such products. Viagra and similar prescription pharmaceuticals were promoted by images in media to the extent of becoming a cultural icon, at the time a relatively new phenomenon known to be permitted only in the United States and New Zealand and which is believed to of significantly contributed to norms regarding male sexuality. One author notes that although the effect of Viagra is only limited to penile blood vessels, advertisements routinely use imagery of couples hugging, smiling and dancing, with the author claiming that pharmaceutical companies were deceptive in the use of such advertisements. In 2000, Viagra sales accounted for 92% of the global market for prescribed erectile dysfunction pills. By 2007, Viagra's global share had plunged to about 50% due to several factors, including the entry of Cialis and Levitra, along with several counterfeits and clones, and reports of vision loss in people taking PDE5 inhibitors. In 2008, the FDA forced Pfizer to remove Viva Cruiser, an advergame for Viagra, from appearing on Forbes. com, after the game failed to disclose risk information about the drug. In February 2007, it was announced that Boots, the UK pharmacy chain, would try over the counter sales of Viagra in stores in Manchester, England. Males between the ages of 30 and 65 would be eligible to buy four tablets after a consultation with a pharmacist. In 2017, the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) enacted legislation that expanded this nationwide, allowing a particular branded formulation of Sildenafil, Viagra Connect (50 mg), to be sold over the counter and without a prescription throughout the UK from early 2018. While the sale remains subject to a consultation with a pharmacist, the other restrictions from the trial have been removed, allowing customers over the age of 18 to purchase an unlimited number of pills. The decision was made, in part, to reduce online sales of counterfeit and potentially dangerous erectile dysfunction treatments. On 6 May 2013, Pfizer, which manufactures Viagra, told the Associated Press they will begin selling the drug directly to people on its website. Pfizer's patents on Viagra expired outside the US in 2012; in the US they were set to expire, but Pfizer settled litigation with each of Mylan and Teva which agreed that both companies could introduce generics in the US on 11 December 2017. In December 2017, Pfizer released its own generic version of Viagra. as of 2018, the US Food and Drug Administration has approved fifteen drug manufacturers to market generic sildenafil in the United States. Seven of these companies are based in India. This is likely to lead to dramatic price reductions.

Соединенные Штаты

В 1992 году Pfizer подала заявку на патент, охватывающий вещество силденафил и его использование для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат планировалось продавать под названием Revatio. Патент был опубликован в 1993 году и срок его действия истек в 2012 году. Патент на Revatio (предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии, а не эректильной дисфункции) истек в конце 2012 года. С начала 2013 года генерические версии этой низкодозированной формы силденафила были доступны в США от ряда производителей, включая Greenstone, Mylan и Watson. Врачи могут назначать генерический силденафил для лечения эректильной дисфункции. Этот препарат будет продаваться как Виагра. Патент на него был опубликован в 2002 году и срок его действия истек в 2019 году. Компания Teva подала иск с требованием признать последний патент недействительным, но Pfizer выиграла дело в федеральном окружном суде в августе 2011 года. Соглашение с Pfizer позволило Teva начать поставки генерического препарата в декабре 2017 года.

Бразилия

Патент Pfizer на силденафил цитрат истек в Бразилии в 2010 году.

Канада

В Канаде патент Pfizer 2 324 324 на Revatio (силденафил, используемый для лечения легочной гипертензии) был признан недействительным Федеральным судом в июне 2010 года по заявлению Ratiopharm Inc.

8 ноября 2012 года Верховный суд Канады постановил, что патент Pfizer 2 163 446 на Виагру был признан недействительным с самого начала, поскольку компания не обеспечила полного раскрытия информации в своей заявке. В решении по делу Teva Canada Ltd. против Pfizer Canada Inc. была сослана статья 27(3)(b) Закона о патентах, которая требует, чтобы раскрытие информации содержало достаточно данных, «чтобы любое лицо, обладающее соответствующими знаниями в данной области техники или науки», могло воспроизвести изобретение. В решении также отмечалось: «С точки зрения политики и правильного толкования законодательства, патентообладателям нельзя позволять «манипулировать» системой подобным образом. На мой взгляд, это ключевой вопрос в данном апелляционном разбирательстве». Teva Canada выпустила Novo Sildenafil, генерическую версию Виагры, в день вынесения решения Верховным судом Канады. Чтобы сохранить конкурентоспособность, Pfizer впоследствии снизил цену на Виагру в Канаде. Однако 9 ноября 2012 года Pfizer подала ходатайство о пересмотре апелляции в Верховный суд Канады, утверждая, что суд случайно превысил свою юрисдикцию, признав патент недействительным. В конечном итоге, 22 апреля 2013 года Верховный суд Канады окончательно признал патент Pfizer недействительным.

Китай

Производство и продажа препаратов силденафила цитрата широко распространены в Китае, где патентные права Pfizer не обеспечиваются должным образом.

Египет

Египет одобрил продажу Виагры в 2002 году, но вскоре после этого разрешил местным компаниям производить дженерики препарата, мотивируя это интересами малообеспеченных людей, которые не могли бы позволить себе цену, установленную компанией Pfizer.

Европейский союз

Патент Pfizer на силденафил цитрат истек в некоторых странах-членах ЕС, включая Австрию, Данию, Францию, Германию, Ирландию, Италию, Нидерланды, Испанию, Швецию, Соединенное Королевство и Швейцарию 21 июня 2013 года. Патент, принадлежащий Pfizer, на использование ингибиторов ФДЭ5 (см. ниже) для лечения эректильной дисфункции был признан недействительным в Великобритании в 2000 году по причине очевидности; это решение было подтверждено в апелляционной инстанции в 2002 году.

Индия

Производство и продажа силденафила цитрата, известного как "генерическая Виагра", широко распространены в Индии, где патентные права Pfizer недействительны. Торговые марки включают Kamagra (Ajanta Pharma), Silagra (Cipla), Edegra (Sun Pharmaceutical), Penegra (Zydus Cadila), Manly (Cooper Pharma) и Zenegra (Alkem Laboratories).

Новая Зеландия

Силденафил был переклассифицирован в Новой Зеландии в 2014 году, чтобы его можно было приобрести без рецепта в аптеке. Предполагается, что это привело к снижению продаж в интернете и повысило безопасность, так как при необходимости мужчинам могла быть предоставлена медицинская консультация.

Южная Корея

В 1999 году Южная Корея предоставила компании Pfizer два патента, связанных с силденафилом. Первый документ гарантировал исключительное производство и продажу вещества до 2012 года, в то время как второй предоставил компании Pfizer исключительное право на использование силденафила для лечения эректильной дисфункции до 2014 года. В 2011 году компании Hanmi Pharmaceutical и CJ CheilJedang подали иск против патента на исключительное использование. В июне 2012 года корейская судебная система вынесла решение в пользу истцов, разрешив беспрепятственное внутреннее производство генерического силденафила, отпускаемого по рецепту. В 2012 году Виагра потеряла позицию лидера продаж среди препаратов для лечения эректильной дисфункции в Южной Корее. Это развитие связывали главным образом с появлением генерических продуктов. В мае генерический силденафил стал общедоступным. Продажи препарата PalPal компании Hanmi Pharmaceuticals составили 22 миллиарда вон, что составляет примерно 86% от доли рынка Виагры в том году. К 2017 году на рынке было представлено более 50 видов генерических таблеток силденафила. В течение этого года продажи Виагры снизились до 38% от продаж PalPal.

Великобритания

В 2016 году в Англии было выписано 2 958 199 рецептов на силденафил, по сравнению с 1 042 431 в 2006 году. В 2018 году Viagra Connect, определенная лекарственная форма силденафила, продвигаемая компанией Pfizer, поступила в продажу в Великобритании без рецепта, чтобы расширить доступность и снизить спрос на контрафактную продукцию.