Введение

Класс лекарственных средств, используемых главным образом для лечения повышенного кровяного давления.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – это класс лекарственных средств, используемых в основном для лечения повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности. Этот класс препаратов действует, вызывая расслабление кровеносных сосудов, а также уменьшение объема циркулирующей крови, что приводит к снижению артериального давления и уменьшению потребности сердца в кислороде. Ингибиторы АПФ ингибируют активность ангиотензинпревращающего фермента, важного компонента ренин-ангиотензиновой системы, который преобразует ангиотензин I в ангиотензин II и гидролизует брадикинин. Применяются при:
Остром инфаркте миокарда (сердечном приступе)
Сердечной недостаточности (систолической дисфункции левого желудочка)
Почечных осложнениях сахарного диабета (диабетической нефропатии) посредством снижения артериального давления и предотвращения повреждения клубочков почек вследствие гиперфильтрации.

При лечении повышенного кровяного давления ингибиторы АПФ часто являются препаратами первой линии, особенно при наличии сахарного диабета, однако возраст может влиять на выбор терапии и часто требуется комбинация нескольких препаратов для достижения желаемого эффекта. Существуют комбинированные препараты с фиксированной дозой, такие как ингибиторы АПФ в сочетании с тиазидными диуретиками. Ингибиторы АПФ также используются при хронической почечной недостаточности и при поражении почек при системном склерозе (уплотнение тканей, например, при склеродермическом кризе). У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, но без сердечной недостаточности, эффективность сопоставима с другими стандартными методами лечения. В 2012 году метаанализ, опубликованный в BMJ, описал защитную роль ингибиторов АПФ в снижении риска развития пневмонии по сравнению с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА). Авторы обнаружили снижение риска у пациентов с перенесенным инсультом (снижение риска на 54%), с сердечной недостаточностью (снижение риска на 37%) и азиатского происхождения (снижение риска на 43% против 54% в неазиатской популяции). Однако снижение смертности от пневмонии не было отмечено.

Другое

Ингибиторы АПФ также могут использоваться для уменьшения чрезмерного потребления воды у людей с шизофренией, вызванного психогенной полидипсией. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что при применении с этой целью эналаприл привел к снижению потребления (определяемому по объему выделяемой мочи и осмоляльности) у 60% пациентов; аналогичный эффект был продемонстрирован и для других ингибиторов АПФ. Кроме того, ингибиторы АПФ обычно применяются после трансплантации почки для лечения послетрансплантационного эритроцитоза – состояния, характеризующегося стойко повышенным гематокритом более 51%, которое часто развивается через 8–24 месяца после успешной трансплантации, поскольку было показано, что ингибиторы АПФ снижают продукцию эритропоэтина.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты включают: пониженное артериальное давление, кашель, гиперкалиемию, головную боль, головокружение, усталость, тошноту и нарушение функции почек. Основные нежелательные эффекты ингибирования АПФ можно объяснить их фармакологическим действием. Другие сообщаемые нежелательные эффекты – проблемы с печенью и воздействие на плод. Однако снижение может быть значительным при уже существующем снижении почечной перфузии, например, при стенозе почечной артерии, сердечной недостаточности, поликистозе почек или дегидратации. У этих пациентов поддержание скорости клубочковой фильтрации (СКФ) зависит от эфферентного вазомоторного тонуса, обусловленного ангиотензином II. Высокий уровень калия в крови – еще одно возможное осложнение лечения ингибиторами АПФ из-за их влияния на альдостерон. Подавление ангиотензина II приводит к снижению уровня альдостерона. Поскольку альдостерон отвечает за усиление выведения калия, ингибиторы АПФ могут вызывать задержку калия. Однако некоторые люди могут продолжать терять калий во время лечения ингибиторами АПФ. Гиперкалиемия может снижать скорость проведения импульсов в нервах и мышцах, включая сердечную ткань, что приводит к нарушению сердечной функции и нейромышечным последствиям, таким как мышечная слабость, парестезии, тошнота, диарея и другие симптомы. У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ и находящихся в группе риска развития гиперкалиемии, требуется тщательный мониторинг уровня калия. Тем не менее, во многих случаях кашель у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может быть не связан с самим препаратом. Пациентам, испытывающим такой кашель, часто назначают антагонисты рецепторов ангиотензина II. У некоторых (0,7%) может наблюдаться генетическая предрасположенность. Редкая, но тяжелая аллергическая реакция может поражать стенку кишечника и вторично вызывать боль в животе.

Кровь

Гематологические эффекты, такие как нейтропения, агранулоцитоз и другие нарушения кроветворения, возникали во время терапии ингибиторами АПФ, особенно у людей с дополнительными факторами риска.

Беременность

У беременных женщин, принимавших ингибиторы АПФ в течение всех триместров беременности, сообщалось о случаях врожденных дефектов, мертворождениях и смерти новорожденных. Наиболее часто встречающимися аномалиями у плода являются гипотензия, дисплазия почек, анурия/олигурия, маловодие, задержка внутриутробного развития, гипоплазия легких, открытый артериальный проток и неполная окостенение черепа. В целом, примерно у половины новорожденных, подвергшихся воздействию ингибиторов АПФ, наблюдаются неблагоприятные последствия, приводящие к врожденным дефектам.

Передозировка

Симптомы и лечение: в литературе немного сообщений о передозировке ингибиторами АПФ. Наиболее вероятные проявления включают гипотензию, которая может быть выраженной, гиперкалиемию, гипонатриемию и нарушение функции почек с метаболическим ацидозом. Лечение должно быть преимущественно симптоматическим и поддерживающим, с расширением объема циркулирующей крови с помощью нормального физиологического раствора для коррекции гипотензии и улучшения функции почек, а также промыванием желудка с последующим приемом активированного угля и слабительного для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Каптоприл, эналаприл, лизиноприл и периндоприл могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Механизм действия

Ингибиторы АПФ снижают активность системы ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС) как основного этиологического (каузального) фактора в развитии гипертензии у людей с сахарным диабетом, как части синдрома инсулинорезистентности или как проявления болезни почек.

Ренин-ангиотензин-алдостеронная система

Система ренин-ангиотензин-альдостерон является основным механизмом регуляции артериального давления. Признаки нарушения электролитного и водного баланса в организме, такие как гипотензия, низкая концентрация натрия в дистальных канальцах, снижение объема циркулирующей крови и повышенный симпатический тонус, стимулируют высвобождение фермента ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек. Ренин активирует циркулирующий в печени прогормон ангиотензиноген путем протеолитического расщепления всех, кроме первых десяти аминокислотных остатков, известных как ангиотензин I. АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) затем удаляет еще два остатка, превращая ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ содержится в легочной циркуляции и в эндотелии многих кровеносных сосудов. Система повышает артериальное давление, увеличивая количество удерживаемой организмом соли и воды, хотя ангиотензин II также является мощным вазоконстриктором.

Примеры

В настоящее время FDA одобрило для использования в Соединенных Штатах 10 ингибиторов АПФ: каптоприл (1981), эналаприл (1985), лизиноприл (1987), беназеприл (1991), фосиноприл (1991), квинаприл (1991), рамиприл (1991), периндоприл (1993), моэксиприл (1995) и трандолаприл (1996). Ингибиторы АПФ легко узнаются по общему суффиксу «-прил». Ингибиторы АПФ можно разделить на три группы в зависимости от молекулярной структуры участков связывания с ферментом (сульфгидрильные, фосфинильные, карбоксильные) в активном центре АПФ.

Молочные продукты

Казокинины и лактокинины, продукты распада казеина и сыворотки, образуются естественным образом после употребления молочных продуктов, особенно кисломолочных. Их роль в регуляции артериального давления остается неясной. Лактотрипептиды Val-Pro-Pro и Ile-Pro-Pro, производимые пробиотиком Lactobacillus helveticus или получаемые из казеина, продемонстрировали ингибирующее действие на АПФ и антигипертензивный эффект.

Сравнительная информация

Все ингибиторы АПФ обладают сходной антигипертензивной эффективностью при применении эквивалентных доз. Основные различия связаны с каптоприлом, первым ингибитором АПФ. Каптоприл имеет более короткую продолжительность действия и повышенную частоту нежелательных реакций. Он также единственный ингибитор АПФ, способный проникать через гематоэнцефалический барьер, хотя клинической значимости этого свойства доказано не было. В крупном клиническом исследовании рамиприл (Altace), один из препаратов класса ингибиторов АПФ, продемонстрировал способность снижать смертность у пациентов после инфаркта миокарда и замедлять последующее развитие сердечной недостаточности. Этот вывод был сделан после того, как было установлено, что регулярное применение рамиприла снижает смертность даже у пациентов без артериальной гипертензии. Некоторые полагают, что дополнительные преимущества рамиприла могут быть присущи некоторым или всем препаратам класса ингибиторов АПФ. Однако в настоящее время рамиприл остается единственным ингибитором АПФ, для которого такие эффекты подтверждены доказательствами. Метаанализ подтвердил эффективность ингибиторов АПФ и их приоритетное использование в лечении артериальной гипертензии. Этот метаанализ основан на 20 исследованиях, охватывающих когорту из 158 998 пациентов, из которых 91% страдали гипертонией. Ингибиторы АПФ использовались в качестве активного лечения в семи исследованиях (n=76 615), а блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – в 13 исследованиях (n=82 383). Применение ингибиторов АПФ было связано со статистически значимым снижением смертности на 10% (HR 0,90; 95% CI, 0,84–0,97; P=0,004). В то же время, при лечении БРА значимого снижения смертности не наблюдалось (HR 0,99; 95% CI, 0,94–1,04; P=0,683). Анализ снижения смертности при использовании различных ингибиторов АПФ показал, что схемы лечения на основе периндприла связаны со статистически значимым снижением общей смертности на 13%. Учитывая широкий спектр пациентов с артериальной гипертензией, можно предположить, что эффективное лечение ингибиторами АПФ, особенно периндприлом, приведет к значительному увеличению числа спасенных жизней.

Эквивалентные дозы при гипертонии

Ингибиторы АПФ имеют различную силу и разные начальные дозы. Дозировка должна корректироваться в соответствии с клиническим ответом. Дозировки ингибиторов АПФ при гипертензии. Примечание к дозировке: bid = два раза в день, tid = три раза в день, d = ежедневно. Дозировки препаратов взяты из Drug Lookup, Epocrates Online. Наименование Эквивалентная суточная доза Начальная Обычная Максимальная Беназеприл 10 мг 10 мг 20–40 мг 80 мг Каптоприл 50 мг (25 мг дважды в день) 12,5–25 мг дважды в день 25–50 мг дважды в день 150 мг/сутки Эналаприл 5 мг 5 мг 10–40 мг 40 мг Фозиноприл 10 мг 10 мг 20–40 мг 80 мг Лизиноприл 10 мг 10 мг 10–40 мг 80 мг Моэксиприл 7,5 мг 7,5 мг 7,5–30 мг 30 мг Периндоприл 4 мг 4 мг 4–8 мг 16 мг Квинаприл 10 мг 10 мг 20–80 мг 80 мг Рамиприл 2,5 мг 2,5 мг 2,5–20 мг 20 мг Трандолаприл 2 мг 1 мг 2–4 мг 8 мг

История

Леонард Т. Скеггс и его коллеги (включая Нормана Шамвея) обнаружили АПФ в плазме в 1956 году. Также было отмечено, что работники банановых плантаций на юго-западе Бразилии теряли сознание после укуса ботропса, что привело к поиску компонента, снижающего кровяное давление, в его яде. В 1965 году бразильский ученый Сержио Энрике Феррейра сообщил об обнаружении фактора потенцирования брадикинина (BPF) в яде Bothrops jararaca, южноамериканского ботропса. Затем Феррейра отправился в лабораторию Джона Вейна в качестве постдока с уже выделенным BPF. Считалось, что превращение неактивного ангиотензина I в мощный ангиотензин II происходит в плазме. Однако в 1967 году Кевин К. Ф. Нг и Джон Р. Вейн показали, что плазменная АПФ слишком медленна, чтобы объяснить превращение ангиотензина I в ангиотензин II in vivo. Последующие исследования показали, что быстрое превращение происходит при его прохождении через легочную циркуляцию. Брадикинин быстро инактивируется в кровотоке и полностью исчезает при однократном прохождении через легочную циркуляцию. Ангиотензин I также исчезает в легочной циркуляции из-за его превращения в ангиотензин II. Кроме того, ангиотензин II проходит через легкие без потерь. Инактивация брадикинина и превращение ангиотензина I в ангиотензин II в легких, как предполагалось, вызывались одним и тем же ферментом. В 1970 году Нг и Вейн, используя BPF, предоставленный Феррейрой, показали, что превращение ингибируется при его прохождении через легочную циркуляцию. BPF являются представителями семейства пептидов, чье потенцирующее действие связано с ингибированием брадикинина АПФ. Молекулярный анализ BPF выявил нонапептид тепротид (SQ 20,881), который продемонстрировал наибольшую ингибирующую активность АПФ и гипотензивный эффект in vivo. Клиническая ценность тепротида была ограничена из-за его пептидной природы и отсутствия активности при пероральном приеме. В начале 1970-х годов знания о соотношении структура-активность, необходимом для ингибирования АПФ, расширялись. Дэвид Кушман, Мигель Ондетти и их коллеги использовали пептидные аналоги для изучения структуры АПФ, используя карбоксипептидазу А в качестве модели. Их открытия привели к разработке каптоприла, первого перорально активного ингибитора АПФ, в 1975 году. Каптоприл был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1981 году. Первый ингибитор АПФ, не содержащий сульфгидрильной группы, эналаприл, был одобрен четыре года спустя. С тех пор на рынок вышло по меньшей мере 8 других ингибиторов АПФ. В 1991 году японские ученые создали первый ингибитор АПФ на основе молока в виде ферментированного молочного напитка, используя специальные культуры для высвобождения трипептида изолейцин-пролин-пролин (IPP) из молочного белка. В этом процессе также высвобождается валин-пролин-пролин (VPP) – другой молочный трипептид с очень похожей на IPP химической структурой. Вместе эти пептиды часто называют лактотрипептидами. В 1996 году первое исследование на людях подтвердило гипотензивный эффект IPP в ферментированном молоке. Хотя для достижения такой же ингибирующей активности АПФ, как у первоначально обнаруженного IPP, требуется вдвое большее количество VPP, предполагается, что VPP также вносит вклад в общее снижение артериального давления. С момента первого открытия лактотрипептидов было проведено более 20 клинических испытаний на людях в разных странах.