Введение

Белки млекопитающих, обнаруженные у человека (Homo sapiens).

Фактор роста нервов (NGF) — это нейротрофический фактор и нейропептид, играющий ключевую роль в регуляции роста, поддержания, пролиферации и выживания определенных целевых нейронов. Он, пожалуй, является прототипическим фактором роста, поскольку был одним из первых описанных. С момента его первого выделения лауреатами Нобелевской премии Ритой Леви-Монтальчини и Стэнли Коэном в 1956 году, было идентифицировано множество биологических процессов, связанных с NGF, среди которых — выживание бета-клеток поджелудочной железы и регуляция иммунной системы.

Структура

NGF изначально находится в комплексе 7S, 130 кДа, состоящем из трех белков – Alpha NGF, Beta NGF и Gamma NGF (в соотношении 2:1:2) при его экспрессии. Эта форма NGF также называется proNGF (предшественник NGF). Гамма-субъединица этого комплекса действует как серинпротеаза и расщепляет N-концевой участок бета-субъединицы, тем самым активируя белок и превращая его в функциональный NGF. Термин «фактор роста нервов» обычно относится к бета-субъединице белка размером 2,5S, 26 кДа, единственному компоненту комплекса NGF 7S, обладающему биологической активностью (то есть действующему как сигнальная молекула).

Функция

Как следует из названия, NGF играет ключевую роль в росте, а также в поддержании, пролиферации и выживании нервных клеток (нейронов). Он критически важен для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов, которые подвергаются апоптозу при его отсутствии. Однако ряд недавних исследований свидетельствуют о том, что NGF также участвует в процессах, не связанных с регулированием жизненного цикла нейронов.

Пролиферация нейронов

NGF может стимулировать экспрессию генов, таких как bcl-2, посредством связывания с тропомиозин-рецепторной киназой А, что стимулирует пролиферацию и выживание целевого нейрона. Высокоаффинное связывание proNGF, сортилина и p75NTR может приводить либо к выживанию, либо к программируемой клеточной гибели. Результаты исследований показывают, что нейроны верхних шейных ганглиев, экспрессирующие как p75NTR, так и TrkA, погибают при обработке proNGF, в то время как обработка NGF тех же нейронов приводит к выживанию и аксональному росту. Механизмы выживания и программируемой клеточной гибели опосредованы связыванием адапторных белков с доменом смерти цитоплазматического хвоста p75NTR. Выживание происходит, когда рекрутированные цитоплазматические адапторные белки облегчают передачу сигнала через члены рецепторной суперсемьи фактора некроза опухоли, такие как TRAF6, что приводит к высвобождению активатора транскрипции ядерного фактора κB (NF κB).

Регулирование иммунной системы

NGF играет критическую роль в регуляции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В процессе воспаления NGF высвобождается в высоких концентрациях мастоцитами и индуцирует рост аксонов в расположенных поблизости ноцицептивных нейронах. Это приводит к усилению болевой чувствительности в областях, подверженных воспалению. В приобретенном иммунитете NGF продуцируется тимусом, а также клонами CD4+ Т-клеток, вызывая каскад созревания Т-клеток во время инфекции.

Овуляция

NGF в изобилии содержится в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он индуцирует овуляцию у некоторых млекопитающих, например, у видов с индуцированной овуляцией, таких как ламы. Удивительно, но исследования показали, что эти животные с индуцированной овуляцией также овулируют при использовании спермы от животных со спонтанной овуляцией, таких как крупный рогатый скот. Его роль у человека неизвестна. Ранее, до идентификации как бета-NGF в 2012 году, он был известен как фактор, индуцирующий овуляцию (OIF) в сперме.

Механизм действия

NGF связывается как минимум с двумя классами рецепторов: тропомиозин-рецепторной киназой A (TrkA) и рецептором NGF с низкой аффинностью (LNGFR/p75NTR). Оба связаны с нейродегенеративными заболеваниями. При связывании NGF с рецептором TrkA происходит гомодимеризация рецептора, что, в свою очередь, вызывает аутофосфорилирование тирозинкиназного домена. После связывания комплекс подвергается эндоцитозу и активирует транскрипционную программу NGF, следуя по двум основным путям: Ras/MAPK и PI3K/Akt. Связывание NGF с TrkA также приводит к активации сигнальных путей PI3-киназы, Ras и PLC. В качестве альтернативы, рецептор p75NTR может образовывать гетеродимер с TrkA, обладающий более высокой аффинностью и специфичностью к NGF. Исследования показывают, что NGF циркулирует по всему организму с плазмой крови и играет важную роль в поддержании гомеостаза.

Выживаемость нейронов

Связывающее взаимодействие между NGF и рецептором TrkA способствует димеризации рецептора и фосфорилированию тирозиновых остатков цитоплазматического хвоста соседними рецепторами Trk. Фосфорилируемые участки рецептора Trk служат сайтами докинга адапторного белка Shc, который, в свою очередь, подвергается фосфорилированию рецептором TrkA. Как только цитоплазматический адапторный белок (Shc) фосфорилируется цитоплазматическим хвостом рецептора, инициируется выживание клеток посредством нескольких внутриклеточных путей. Один из основных путей приводит к активации серин/треонинкиназы Akt. Этот путь начинается с рекрутирования комплексом рецепторов Trk второго адапторного белка, называемого белком, связанным с рецептором фактора роста 2 (Grb2), вместе с докинговым белком, называемым Grb2-ассоциированным связующим белком 1 (GAB1). Однако, если какая-либо из киназ конститутивно активна, нейроны выживают даже без NGF. Это стало окончательным доказательством существования белка. Леви Монтальчини позже заметила: «Опухоль дала первые намеки на свое существование в Сент-Луисе, но именно в Рио-де-Жанейро она проявила себя, и сделала это театрально и грандиозно, словно подстегнутая яркой атмосферой этого взрывного и бурного проявления жизни, каким является карнавал в Рио». Однако его открытие, наряду с открытием других нейротрофинов, не получило широкого признания до 1986 года, когда была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине. Исследования 1971 года определили первичную структуру NGF, что в конечном итоге привело к открытию гена NGF. NGF в изобилии содержится в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он индуцирует овуляцию у некоторых млекопитающих. Факторы роста нервов (NGF) были первоначально обнаружены благодаря их действию в процессе развития, но теперь известно, что NGF участвуют в функционировании организма на протяжении всей его жизни.

Взаимодействия

Фактор роста нервов взаимодействует с тропомиозиновой рецепторной киназой A.

Клиническое применение

NGF, в частности фактор роста нервов мыши (муринный фактор роста нервов), доступен в Китае в качестве лицензированного лекарственного средства с 2003 года. Имеются данные об улучшении результатов лечения пациентов при ряде заболеваний нервной системы, включая острое внутримозговое кровоизлияние, глобальную задержку развития, атрофию зрительного нерва, эпилепсию и детский церебральный паралич. Это имеет большое значение, поскольку существует немного лекарственных препаратов для лечения повреждений и заболеваний нервной системы. Исследования и клиническое применение за пределами Китая ограничены, несмотря на значительный объем доказательств, подтверждающих его эффективность.