Синтез индолов Неницеску: обзор и современные применения.
Nenitzescu indole synthesis
Синтез индолов Неницеску: получение 5-гидроксииндолов из бензохинона и β-аминокротонатов. Важный метод для создания биоактивных молекул и противоопухолевых средств.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция
Chemical reaction
Синтез индола Неницеску — это химическая реакция, в результате которой образуются 5-гидроксииндольные производные из бензохинона и β-аминокротонатных эфиров. Реакция была названа в честь своего первооткрывателя, Костина Неницеску, который впервые сообщил о ней в 1929 году. Её можно проводить с использованием различных комбинаций R-групп, включая метильные, метоксильные, этильные, пропильные и H-заместители. Существует также твердофазный вариант, в котором реакция протекает на сильно сшитом полимерном носителе. Этот синтез особенно интересен, поскольку индолы являются основой для многих биохимически важных молекул, в том числе нейротрансмиттеров и нового класса противоопухолевых препаратов.
The Nenitzescu indole synthesis is a chemical reaction that forms 5 hydroxyindole derivatives from benzoquinone and β aminocrotonic esters. This reaction was named for its discoverer, Costin Nenițescu, who first reported it in 1929. It can be performed with a number of different combinations of R groups, which include methyl, methoxy, ethyl, propyl, and H substituents. There is also a solid state variation in which the reaction takes place on a highly cross linked polymer scaffold. The synthesis is particularly interesting because indoles are the foundation for a number of biochemically important molecules, including neurotransmitters and a new class of antitumor compounds.
Механизм
Механизм реакции Неницеску состоит из присоединения Майкла, за которым следует нуклеофильная атака π-связи энамина и последующее элиминирование. Реакция была впервые опубликована Неницеску в 1929 году. Их результаты показали, что реакция протекает наиболее эффективно в сильно полярном растворителе, и были предложены дальнейшие кинетические исследования, включающие изменение субстрата, реагентов, растворителей, а также присутствие кислот и оснований Льюиса. Два года спустя Вележева и соавторы сообщили об альтернативном варианте синтеза с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса. Они отметили, что каталитический эффект обусловлен активацией энамина посредством комплекса дикетодиенамина с ZnCl2. Однако, несмотря на улучшение условий, традиционный синтез Неницеску не подходил для применения в промышленных масштабах из-за относительно низкого выхода и полимеризации в обычных условиях реакции. Изначально считалось, что для завершения реакции в этом масштабе необходимо использовать бензохинон в избытке 100%, но Хуан и соавторы сообщили, что наиболее эффективен избыток 20–60%. Кроме того, они установили, что для оптимальных условий крупномасштабной реакции необходимо мольное соотношение бензохинона и этил-3-аминокротоната 1:1,2–1,6, а реакцию следует проводить при комнатной температуре. Эти условия достаточны для получения партий массой 100 кг и более.
The mechanism of a Nenitzescu reaction consists of a Michael addition, followed by a nucleophilic attack by the enamine pi bond, and then an elimination. The reaction was first published by Nenitzescu in 1929, Their results indicated that the reaction performs best in a highly polar solvent, and further kinetic studies involving variation of the substrate, reagents, solvents, and the presence of Lewis acids and bases were proposed. Two years later, Velezheva et al. went on to report an alternative version of the synthesis using a Lewis acid catalyst. They report that the catalyzing effect originates from enamine activation through a diketodienamine ZnCl2 complex. However, despite improvements in the conditions, the traditional Nenitzescu synthesis was not suitable for use on a manufacturing scale because of a relatively low yield and polymerization under normal reaction conditions. Originally, it was believed that the benzoquinone had to be used in 100% excess to drive the reaction to completion on this scale, but Huang et al. reported that a 20–60% excess is most effective. Furthermore, they reported that for the ideal conditions for a large scale reaction, there should be a 1:1.2 1.6 mole ratio between the benzoquinone and the ethyl 3 aminocrotonate, and the reaction should take place around room temperature. These conditions are sufficient for producing batches of 100 kg or more.
Вариации и связанные с ними реакции
Одной из наиболее распространенных вариаций реакции Неницеску является вариант на твердой фазе. Эта реакция, впервые сообщенная Ketcha и др., представлена ниже.
One of the most common variations of the Nenitzescu reaction is the solid phase variant. This reaction, first reported by Ketcha et al., is shown below.
Приложения
5-гидроксииндольный скелет является основой для ряда биохимически важных молекул. Среди них – серотонин, нейромедиатор; индометацин, нестероидный противовоспалительный препарат; L 761,066, ингибитор ЦОГ-2; и LY311727, ингибитор секреторной фосфолипазы. В настоящее время одним из наиболее интересных применений синтеза Неницеску является его способность получать предшественник противоопухолевых соединений. Этот синтез, впервые описанный в 2006 году, включает реакцию 1,4,9,10-антрахинона с различными энаминами. Продукты этой реакции составляют новый класс перспективных структур для разработки противораковых лекарств.
The 5 hydroxyindole skeleton is the foundation for a number of biochemically important molecules. Among them are serotonin, a neurotransmitter; indometacin, a non steroidal anti inflammatory agent; L 761,066, a COX 2 inhibitor; and LY311727, an inhibitor of secretory phospholipase. Currently, one of the most interesting applications of the Nenitzescu synthesis is its ability to produce a precursor to antitumor compounds. This synthesis, reported in 2006, involves the reaction of 1,4,9,10 anthradiquinone with various enamines. The products of this reaction constitute a new class of lead structures for anticancer drug design.