Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Соединения, влияющие на возбудимость нейронов посредством модуляции специфических ионотропных рецепторов.
Compounds that affect neuronal excitability through modulation of specific ionotropic receptors
Нейростероиды, также известные как нейроактивные стероиды, – это эндогенные или экзогенные стероиды, которые быстро изменяют возбудимость нейронов, взаимодействуя с лиганд-зависимыми ионными каналами и другими рецепторами клеточной поверхности. Термин «нейростероид» был введен французским физиологом Этьеном Эмилем Баули и относится к стероидам, синтезируемым в головном мозге. Термин «нейроактивный стероид» относится к стероидам, которые могут синтезироваться в головном мозге или вырабатываться эндокринной железой, а затем достигать мозга через кровоток и оказывать влияние на функции мозга. Термин «нейроактивные стероиды» впервые был предложен в 1992 году Стивеном Полом и Робертом Пурди. Помимо воздействия на рецепторы нейронных мембран, некоторые из этих стероидов также могут влиять на экспрессию генов через ядерные рецепторы стероидных гормонов. Нейростероиды обладают широким спектром потенциальных клинических применений, от седации до лечения эпилепсии. Ганаксолон, синтетический аналог эндогенного нейростероида аллопрегнанолона, изучается в качестве средства для лечения эпилепсии.
Neurosteroids, also known as neuroactive steroids, are endogenous or exogenous steroids that rapidly alter neuronal excitability through interaction with ligand gated ion channels and other cell surface receptors. The term neurosteroid was coined by the French physiologist Étienne Émile Baulieu and refers to steroids synthesized in the brain. The term, neuroactive steroid refers to steroids that can be synthesized in the brain, or are synthesized by an endocrine gland, that then reach the brain through the bloodstream and have effects on brain function. The term neuroactive steroids was first coined in 1992 by Steven Paul and Robert Purdy. In addition to their actions on neuronal membrane receptors, some of these steroids may also exert effects on gene expression via nuclear steroid hormone receptors. Neurosteroids have a wide range of potential clinical applications from sedation to treatment of epilepsy Ganaxolone, a synthetic analog of the endogenous neurosteroid allopregnanolone, is under investigation for the treatment of epilepsy.
Классификация
На основе различий в активности и структуре нейростероиды можно условно разделить на несколько основных групп, проявляющих просоциальные, антиагрессивные, просексуальные, когнитивно-нарушающие и ухудшающие память, обезболивающие, анестезирующие, противосудорожные, нейропротекторные и нейрогенные эффекты.
Based on differences in activity and structure, neurosteroids can be broadly categorized into several different major groupings. prosocial, antiaggressive, prosexual, cognitive and memory impairing, analgesic, anesthetic, anticonvulsant, neuroprotective, and neurogenic effects.
Эксцитационные нейростероиды
Эти нейростероиды оказывают возбуждающее действие на нейротрансмиссию. Они выступают в роли мощных отрицательных аллостерических модуляторов GABAA-рецептора, слабых положительных аллостерических модуляторов NMDA-рецептора и/или агонистов σ1-рецептора, и в основном проявляют антидепрессивные, тревога-усиливающие, когнитивные и улучшающие память, судорожные, нейропротекторные и нейрогенные эффекты.
These neurosteroids have excitatory effects on neurotransmission. They act as potent negative allosteric modulators of the GABAA receptor, weak positive allosteric modulators of the NMDA receptor, and/or agonists of the σ1 receptor, and mostly have antidepressant, anxiogenic, cognitive and memory enhancing, convulsant, neuroprotective, and neurogenic effects.
Феромоны
Феромоны – это нейростероиды, которые влияют на активность мозга, в особенности на функцию гипоталамуса, посредством активации клеток вомероназального рецептора. К возможным человеческим феромонам относятся андростаны андростадиенол, андростадиенон, андростенол и андростенон, а также эстрановый эстратетраенол.
Pheromones are neurosteroids that influence brain activity, notably hypothalamic function, via activation of vomeronasal receptor cells. Possible human pheromones include the androstanes androstadienol, androstadienone, androstenol, and androstenone and the estrane estratetraenol.
Аллопрегнанолон
Аллопрегнанолон (SAGE 547) находится в разработке как внутривенная терапия для лечения супестрефрактерного статуса эпилептикус, послеродовой депрессии и эссенциального тремора.
Allopregnanolone (SAGE 547) is under development as an intravenous therapy for the treatment of super refractory status epilepticus, postpartum depression, and essential tremor.
Другие применения
4,16 Андростадиен 3β-ол (PH94B, Алорадин) – синтетический феромон, или ферин, нейростероид, исследуемый для лечения тревожных расстройств у женщин. 3β-метоксипрегненолон (MAP 4343), или прегненолон 3β-метиловый эфир, является синтетическим нейроактивным стероидом и производным прегненолона, который взаимодействует с микротубула-ассоциированным белком 2 (MAP2) сходным образом с прегненолоном и разрабатывается для потенциального клинического применения при таких состояниях, как лечение травм головного и спинного мозга, а также депрессивных расстройств.
4,16 Androstadien 3β ol (PH94B, Aloradine) is a synthetic pheromone, or pherine, neurosteroid which is under investigation for the treatment of anxiety disorders in women. 3β Methoxypregnenolone (MAP 4343), or pregnenolone 3β methyl ether, is a synthetic neuroactive steroid and pregnenolone derivative that interacts with microtubule associated protein 2 (MAP2) in a similar manner to pregnenolone and is under development for potential clinical use for indications such as the treatment of brain and spinal cord injury and depressive disorders.
Роль в антидепрессантном действии
Некоторые антидепрессанты, такие как флуоксетин и флувоксамин, которые обычно считаются эффективными при депрессии благодаря действию в качестве селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), также нормализуют уровни определенных нейростероидов (часто дефицитных у пациентов с депрессией) в дозах, не влияющих на обратный захват серотонина. Это позволяет предположить, что в эффективности этих препаратов против депрессии могут играть роль и другие механизмы, связанные с нейростероидами. Фермент 3α-гидроксистероидная дегидрогеназа (3α HSD) индуцируется определенными СИОЗС, включая флуоксетин, флувоксамин, сертралин и пароксетин, а также некоторыми другими антидепрессантами, такими как венлафаксин и миртазапин; было показано, что эти антидепрессанты повышают уровни ингибирующих нейростероидов. Усиление биосинтеза ингибирующих нейростероидов связывают с антидепрессивным и анксиолитическим эффектами некоторых СИОЗС. Фармакологическое действие бензодиазепинов на GABAA-рецептор сходно с действием нейростероидов. Факторы, влияющие на способность отдельных бензодиазепинов изменять уровни нейростероидов, могут зависеть от взаимодействия конкретного бензодиазепинового препарата с TSPO. Некоторые бензодиазепины также могут ингибировать нейростероидогенные ферменты, снижая синтез нейростероидов.
Certain antidepressant drugs such as fluoxetine and fluvoxamine, which are generally thought to affect depression by acting as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), have also been found to normalize the levels of certain neurosteroids (which are frequently deficient in depressed patients) at doses that are inactive in affecting the reuptake of serotonin. This suggests that other actions involving neurosteroids may also be at play in the effectiveness of these drugs against depression. The 3α hydroxysteroid dehydrogenase (3α HSD) enzyme is induced by certain (SSRIs), including fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, and paroxetine, as well as by certain other antidepressants like venlafaxine and mirtazapine, and these antidepressants have been found to increase inhibitory neurosteroid levels. Enhancement of biosynthesis of inhibitory neurosteroids has been implicated in the antidepressant and anxiolytic effects of some of the SSRIs. The pharmacological actions of benzodiazepines at the GABAA receptor are similar to those of neurosteroids. Factors which affect the ability of individual benzodiazepines to alter neurosteroid levels may depend upon whether the individual benzodiazepine drug interacts with TSPO. Some benzodiazepines may also inhibit neurosteroidogenic enzymes reducing neurosteroid synthesis.