Введение

Химиотерапевтический препарат

Винбластин (VBL), продаваемый под торговой маркой Velban и другими, является химиотерапевтическим препаратом, который обычно используется в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения различных типов рака. Большинство пациентов испытывают те или иные побочные эффекты. Винбластин – пример природного растительного средства, которое впоследствии было разработано в современный лекарственный препарат; изначально он был получен из мадагаскарского барвинка. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Медицинское применение

Винбластин входит в состав ряда схем химиотерапии, включая ABVD при лимфоме Ходжкина. Он также применяется для лечения гистиоцитоза согласно утвержденным протоколам Гистиоцитозной ассоциации.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты винбластина включают выпадение волос, снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, проблемы с желудочно-кишечным трактом, повышенное артериальное давление, повышенную потливость, депрессию, мышечные спазмы, головокружение и головную боль.

Фармакология

Винбластин является алкалоидом винки и химическим аналогом винкристина. Он связывается с тубулином, тем самым ингибируя полимеризацию микротрубочек. Лечение винбластином вызывает остановку клеточного цикла в фазе M, нарушая полимеризацию микротрубочек и правильное формирование митотического веретена и кинетохора, каждый из которых необходим для разделения хромосом в анафазе митоза. Токсичность включает подавление костного мозга (являющееся дозоограничивающим фактором), желудочно-кишечную токсичность, выраженную везикантную (пузыреобразующую) активность и повреждение при экстравазации (приводящее к образованию глубоких язв). Паракристаллы винбластина могут состоять из плотно упакованного неполимеризованного тубулина или микротрубочек. Винбластин зарекомендовал себя как эффективный компонент некоторых схем химиотерапии, особенно в сочетании с блеомицином и метотрексатом в химиотерапии VBM при лимфомах Ходжкина IA или IIA стадии. Включение винбластина позволяет использовать более низкие дозы блеомицина и снизить общую токсичность, увеличивая интервалы между циклами химиотерапии.

Механизм действия

Сообщается, что препараты, нарушающие структуру микротрубочек, такие как винбластин, колцемид и нокодазол, действуют двумя механизмами. При очень низких концентрациях они подавляют динамику микротрубочек, а при более высоких – уменьшают массу полимера микротрубочек. Недавние исследования указывают на то, что они также образуют фрагменты микротрубочек, стимулируя отсоединение минус-концов микротрубочек от центров организации микротрубочек. Исследования зависимости доза-ответ показывают, что усиленное отсоединение микротрубочек от полюсов веретена деления наилучшим образом коррелирует с цитотоксичностью. Однако изучение механизма продолжается, поскольку последние исследования также демонстрируют, что винбластин индуцирует апоптоз, не зависящий от фазы клеточного цикла, в некоторых лейкемиях.

Фармакокинетика

Винбластин, по-видимому, обладает периферической селективностью из-за ограниченного проникновения в мозг, обусловленного связыванием с P-гликопротеином.

Изоляция и синтез

Винбластин может быть выделен из мадагаскарского барвинка (Catharanthus roseus), его единственного известного биологического продуцента, вместе с несколькими его предшественниками – катара́нтином и виндолином. Экстракция дорогостояща, а выход винбластина и его прекурсоров низок, хотя были разработаны методы быстрой изоляции с улучшенным выходом, предотвращающие автоокисление. Энантиоселективный синтез вызывал значительный интерес в последние годы, поскольку природная смесь изомеров не является экономичным источником необходимой C16'S, C14'R стереохимии биологически активного винбластина. Изначально подход основан на энантиоселективном эпоксидировании по Шарплессу, которое задает стереохимию в положении C20. Желаемая конфигурация вокруг C16 и C14 затем может быть зафиксирована на последующих стадиях. В этом методе винбластин синтезируется посредством серии реакций циклизации и сочетания, создающих требуемую стереохимию. Общий выход может достигать 22%, что делает этот синтетический подход более привлекательным, чем экстракция из природных источников, общий выход которых составляет около 10%. Контроль стереохимии осуществляется с помощью смеси хиральных агентов (катализаторы Шарплесса) и условий реакции (температура и выбранные энантиомерно чистые исходные материалы). В связи со сложностью стереохимических ограничений в процессах полного синтеза продолжают разрабатываться другие полусинтетические методы, исходя из прекурсоров – катара́нтина и виндолина.

История

Винбластин впервые был выделен Робертом Ноблом и Чарльзом Томасом Биром в Университете Западной Онтарио из мадагаскарского барвинка. О возможности применения винбластина в качестве химиотерапевтического средства впервые заговорили, заметив его влияние на организм в ходе эксперимента, когда экстракт растения вводили кроликам для изучения предполагаемого антидиабетического эффекта. (Народная медицина использовала чай из этого растения для лечения диабета.) Кролики погибли от бактериальной инфекции из-за снижения количества лейкоцитов, что позволило предположить, что винбластин может быть эффективен против рака крови, такого как лимфома. Препарат был одобрен FDA в 1965 году.