Кіріспе
Химиотерапиялық препарат
Винбластин (VBL), Velban сауда атауымен де сатылады, — химиялық терапияға қолданылатын препарат, әдетте түрлі қатерлі ісіктерді емдеу үшін басқа дәрілермен бірге тағайындалады. Көптеген адамдар белгілі бір жағымсыз әсерлерді сезінеді. Винбластин – бастапқыда Мадагаскардың бақажапырақ гүлінен алынған, кейін дәстүрлі медицинаға дамытылған табиғи емдік өсімдіктердің мысалы. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Көредіргі дәрілер тізіміне" енген.
Медициналық қолданыстар
Винбластин бірнеше химиотерапиялық схемалардың құрамына кіреді, оның ішінде Ходжкин лимфомасы үшін қолданылатын АБВД схемасы да бар. Бұған қоса, ол Гистиоцитоз қауымдастығының белгіленген протоколдары бойынша гистиоцитозды емдеу үшін де қолданылады.
Жанама әсерлер
Винбластиннің қолайсыз әсерлері: шаштың түсуі, ақ қан жасушалары мен қан тромбоциттерінің азаюы, асқазан-ішек проблемалары, жоғары қан қысымы, шамадан тыс терлеу, депрессия, бұлшық еттердің құрысуы, бас айналу және бас ауруы.
Фармакология
Винбластин – винка алкалоиды және винкристиннің химиялық аналогы. Ол тубулинмен байланысып, микротубулалардың жиналуын тежейді. Винбластинмен емдеу митоздың анафазасында хромосомалардың бөлінуіне қажетті митоздық шпиндель мен кинетохордың дұрыс қалыптасуын, сондай-ақ микротубулалардың жиналуын бұза отырып, М фазасына тән жасуша циклының тоқтатылуына әкеледі. Оның зиянды әсерлеріне сүйек миының басылуы (дозасы шектеледі), асқазан-ішек жолының токсикалық әсері, күшті ыдырау белсенділігі (көпіршіктер пайда етеді) және экстравазацияция зақымдануы (терең ойық жаралардың пайда болуы) жатады. Винбластин паракристалдары тығыз жиналған полимерленбеген тубулиннен немесе микротубулалардан тұруы мүмкін. Винбластин кейбір химиотерапиялық схемалардың тиімді құрамы болып табылады, әсіресе блеомицинмен және метотрексатпен бірге ІА немесе ІІА сатыдағы Ходжкин лимфомасын емдеу үшін қолданылатын ВБМ химиотерапиясында. Винбластин қосу блеомициннің дозасын төмендетуге және жалпы уыттылығын азайтуға, сондай-ақ химиотерапия циклдері арасындағы үзілістерді ұзартуға мүмкіндік береді.
Әрекет ету механизмі
Винбластин, колцемид және нокодазол сияқты микротүтіктерді бұзатын дәрілер екі механизм арқылы әрекет ететіні хабарланды. Өте төмен концентрацияларда олар микротүтіктер динамикасын басады, ал жоғары концентрацияларда микротүтіктер полимерлік массасын азайтады. Жақындағы зерттеулер олардың ұйымдастыру орталықтарынан микротүтіктердің ажыратылуын күшейту арқылы микротүтіктер фрагменттерін де тудыратынын көрсетті. Дозаға тәуелді зерттеулер микротүтіктердің орталықтан ажыратылуы цитотоксикалық әсермен ең жақсы байланысты екенін көрсетеді. Алайда, механизмді зерттеу әлі де жалғасуда, себебі соңғы зерттеулер винбластиннің кейбір лейкемияларда фазаға тәуелсіз апоптозға шақыратындығын көрсетіп тұр.
Фармакокинетика
Винбластин P-гликопротеинге байланысу нәтижесінде миға сіңуі шектеулі болғандықтан, перифериялық таңдамалы препарат болып көрінеді.
Оқшаулау және синтез
Винбластинді Мадагаскардың макаронынан (Catharanthus roseus) – оның жалғыз белгілі биологиялық өндірушісінен, сондай-ақ катаратин және виндолин сияқты бірнеше алдынғы заттарынан оқшаулауға болады. Экстракциялау жоғары қымбатқа түседі және винбластин мен оның алдынғы заттарының шығымы төмен, алайда автоокистанудан сақтаған, жақсартылған шығымды жылдам оқшаулау процедуралары жасалған. Соңғы жылдары энантиоселективті синтез үлкен қызығушылық тудырды, себебі биологиялық активті винбластинге қажетті C16'S, C14'R стереохимиясы үшін изомерлердің табиғи қоспасы экономикалық жағынан тиімді көз болып табылмайды. Алғашқыда бұл тәсіл энантиоселективті Sharpless эпоксидациясына негізделген, ол C20 атомында стереохимияны анықтайды. C16 және C14 атомының қажетті конфигурациясы кейін келесі кезеңдерде бекітіледі. Осы жолмен винбластин қажетті стереохимияны құратын циклдану және біріктіру реакцияларының тізбегі арқылы синтезделеді. Жалпы шығым 22%-ға дейін жете алады, бұл синтетикалық тәсілді табиғи көздерден алуға қарағанда тартымдырақ етеді, себебі табиғи көздерден алынатынының жалпы шығымы шамамен 10% құрайды. Стереохимия хиральды агенттер (Sharpless катализаторлары) және реакция жағдайлары (температура, таңдалған энантиотазартқыш бастапқы материалдар) қоспасы арқылы бақыланады. Толық синтез процесінде стереохимиялық шектеулердің қиындығына байланысты, алдынғы заттар – катаратин және виндолиннен жартылай синтез әдістерін жетілдіру жұмыстары жалғастырылуда.
Тарих
Винбластинді алғаш рет Роберт Нобл мен Чарльз Томас Биер Батыс Онтарио университетінде Мадагаскардың шарапгүлінен (periwinkle) бөліп алды. Винбластиннің химиотерапиялық препарат ретінде пайдалы екені алғаш рет оның организмге тигізетін әсерінен байқалды, өсімдіктің қант диабетіне қарсы әсерін зерттеу үшін қоянға өсімдік экстракты құйылғанда. (Бұл өсімдіктен жасалған шай халық медицинасында қант диабетіне ем ретінде қолданылған.) Қояндар ақ қан клеткаларының саны азайғандықтан бактериялық инфекциядан өлді, сондықтан винбластин лимфома сияқты ақ қан клеткаларының қатерлі ісігіне қарсы тиімді болуы мүмкін деген гипотеза туды. Ол 1965 жылы FDA бекітті.