Реакция Бишлера-Напиеральского: Механизмы и Применение в Синтезе Изохинолинов
Bischler–Napieralski reaction
Реакция Бишлера-Напиеральского: циклизация β-арилэтиламидов для синтеза дигидроизохинолинов и изохинолинов. Механизмы и применение в органической химии.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Реакция Бишлера-Напиеральского — это внутримолекулярная электрофильная ароматическая реакция замещения, позволяющая осуществлять циклизацию β-арилэтиламидов или β-арилэтилкарбаматов. Она была впервые открыта в 1893 году Августом Бишлером и Бернардом Напиеральским, работавшими в Базельском химическом заводе и Цюрихском университете. Реакция наиболее известна своим применением в синтезе дигидроизохинолинов, которые затем могут быть окислены до изохинолинов.
The Bischler–Napieralski reaction is an intramolecular electrophilic aromatic substitution reaction that allows for the cyclization of β arylethylamides or β arylethylcarbamates. It was first discovered in 1893 by August Bischler and de, in affiliation with Basel Chemical Works and the University of Zurich. The reaction is most notably used in the synthesis of dihydroisoquinolines, which can be subsequently oxidized to isoquinolines.
Механизмы
В литературе описаны два типа механизмов реакции Бишлера-Напиеральского. Механизм I включает в себя промежуточное соединение – дихлорофосфорилиминовый эфир, а механизм II – промежуточный ион нитрилия (оба показаны в скобках). Это расхождение в механизмах обусловлено неопределенностью относительно момента элиминирования карбонильного кислорода из исходного амида. В механизме I элиминирование происходит одновременно с образованием имина после циклизации, тогда как в механизме II элиминирование приводит к образованию нитрилиевого промежуточного соединения до циклизации. В настоящее время считается, что условия реакции определяют, какой из механизмов преобладает (см. раздел «Условия реакции»). В некоторых источниках механизм II дополняется стадией образования промежуточного имидоилхлорида, возникающего в результате замещения хлоридом группы кислоты Льюиса непосредственно перед образованием иона нитрилия. Поскольку атом азота дигидроизохинолина обладает основными свойствами, для получения депротонированного продукта необходима нейтрализация.
Two types of mechanisms have appeared in the literature for the Bischler–Napieralski reaction. Mechanism I involves a dichlorophosphoryl imine ester intermediate, while Mechanism II involves a nitrilium ion intermediate (both shown in brackets). This mechanistic variance stems from the ambiguity over the timing for the elimination of the carbonyl oxygen in the starting amide. In Mechanism I, the elimination occurs with imine formation after cyclization; while in Mechanism II, the elimination yields the nitrilium intermediate prior to cyclization. Currently, it is believed that reaction conditions affect the prevalence of one mechanism over the other (see reaction conditions). In certain literature, Mechanism II is augmented with the formation of an imidoyl chloride intermediate produced by the substitution of chloride for the Lewis acid group just prior to the nitrilium ion. Because the dihydroisoquinoline nitrogen is basic, neutralization is necessary to obtain the deprotonated product.
Общие реакционные реагенты и условия
Реакция Бишлера-Напиеральского проводится в кислых условиях при рефлюксе и требует обезвоживающего агента. Фосфорилхлорид (POCl3) широко используется и часто упоминается для этой цели. Кроме того, SnCl4 и эфират BF3 применялись с фенетиламидами, а Tf2O и полифосфорная кислота (PPA) – с фенетилкарбаматами. Для реагентов, не содержащих электронодонорные группы на бензольном кольце, наиболее эффективным является пентаоксид фосфора (P2O5) в рефлюксирующем POCl3. Температура реакции варьируется от комнатной до 100 °C в зависимости от используемого обезвоживающего агента.
The Bischler–Napieralski reaction is carried out in refluxing acidic conditions and requires a dehydrating agent. Phosphoryl chloride (POCl3) is widely used and cited for this purpose. Additionally, SnCl4 and BF3 etherate have been used with phenethylamides, while Tf2O and polyphosphoric acid (PPA) have been used with phenethylcarbamates. For reactants lacking electron donating groups on the benzene ring, phosphorus pentoxide (P2O5) in refluxing POCl3 is most effective. Depending on the dehydrating reagent used, the reaction temperature varies from room temperature to 100 °C.
Сопутствующие реакции
Известно несколько реакций, связанных с реакцией Бишлера-Напиеральского. В реакции Моргана-Уоллса связующим звеном между ароматическим кольцом и амидным азотом является орто-замещенное ароматическое кольцо. Этот N-ацил-2-аминобифенил циклизуется с образованием феноантридина. Реакция Пикте-Спенглера протекает из β-ариламина посредством конденсации с альдегидом. Эти два компонента образуют имин, который затем циклизуется с образованием тетрагидроизохинолина.
Several reactions that are related to the Bischler–Napieralski reaction are known. In the Morgan–Walls reaction, the linker between the aromatic ring and the amide nitrogen is an ortho substituted aromatic ring. This N acyl 2 aminobiphenyl cyclizes to form a phenanthridine. The Pictet–Spengler reaction proceeds from a β arylamine via condensation with an aldehyde. These two components form an imine, which then cyclizes to form a tetrahydroisoquinoline.
Пиктет-гамская реакция
Реакция Пикте–Гамса начинается с β-гидрокси-β-фенетиламида. Она включает в себя дополнительное обезвоживание в тех же условиях, что и циклизация, приводящее к образованию изохинолина. Как и реакция Бишлера–Напиеральского, реакция Пикте–Гамса требует сильного обезвоживающего агента – кислоты Льюиса, например, фосфорилхлорида или пентаоксида фосфора.
The Pictet–Gams reaction proceeds from an β hydroxy β phenethylamide. It involves an additional dehydration under the same conditions as the cyclization, giving an isoquinoline. As with the Bischler–Napieralski reaction, the Pictet–Gams reaction requires a strongly dehydrating Lewis acid, such as phosphoryl chloride or phosphorus pentoxide.
Структурные эффекты и альтернативные продукты
Существуют документированные вариации реакции Бишлера-Напиеральского, продукты которых различаются в зависимости от структуры исходного реагента, оптимизации условий реакции или их сочетания. Например, исследования, проведенные Дои и его коллегами, показывают, что наличие или отсутствие электронодонорных групп в арильной части β-арилэтиламидов и соотношение обезвоживающих реагентов влияют на механизм замыкания цикла посредством электрофильного ароматического замещения, приводя к образованию двух возможных продуктов (см. ниже). Другие исследования вариаций реакции Бишлера-Напиеральского изучали влияние нитро- и ацетальных арильных групп на формирование продукта (см. ссылки).
There are documented variations on the Bischler–Napieralski reaction whose products differ in virtue of either the structure of the initial reactant, the tailoring of reaction conditions, or both. For example, research done by Doi and colleagues suggests that the presence or absence of electron donating groups on the aryl portion of β arylethylamides and the ratio of dehydrating reagents influence the patterns of ring closure via electrophilic aromatic substitution, leading to two possible products (see below). Other research on the variations on the Bischler Napieralski Reaction have investigated the effects of nitro and acetal aryl groups on product formation (see references).