Пиколинат хрома(III): свойства, применение и противоречия

Введение

Хром(III) пиколинат – химическое соединение с формулой Cr(C5H4N(CO2H))3, обычно обозначаемое как CrPic3. Он продается как диетическая добавка для лечения сахарного диабета 2 типа и для содействия снижению веса. Это ярко-красное координационное соединение, производное хрома(III) и пиколиновой кислоты. Микроскопические количества (25–35 мкг) хрома необходимы для утилизации глюкозы инсулином в здоровом организме, однако дефицит встречается крайне редко и обычно наблюдается у людей, получающих 100% необходимого питания внутривенно, то есть на полном парентеральном питании. Хром был идентифицирован как регулятор инсулина, повышающий чувствительность инсулинового рецептора. В связи с этим, хром(III) пиколинат был предложен в качестве средства лечения сахарного диабета 2 типа, хотя его эффективность остается предметом споров из-за противоречивых данных, полученных в ходе клинических испытаний на людях.

История

Исследование 1989 года показало, что пиколинат хрома(III) может способствовать снижению веса и увеличению мышечной массы, что привело к росту популярности добавок пиколината хрома(III) и сделало его на некоторое время второй по распространенности добавкой после кальция. Исследования в целом показали, что он улучшает чувствительность к инсулину, либо продлевая его активность, либо повышая экспрессию мРНК для производства большего количества инсулиновых рецепторов. Среди переходных металлов Cr3+ является наиболее спорным в отношении питательной ценности и токсичности. Эта дискуссия сосредоточена вокруг вопроса о том, приносит ли Cr3+ какую-либо пользу для здоровья. Более того, эта дискуссия усугубляется тем фактом, что структура ни одной Cr-содержащей биомолекулы не установлена, и механизм ее действия не определен. Первый эксперимент, который привел к открытию роли Cr3+ в метаболизме глюкозы, предполагал, что биологически активная форма металла существует в белке, называемом фактором толерантности к глюкозе, однако новые данные указывают на то, что это просто артефакт, возникающий в процессе выделения. Единственным общепринятым признаком дефицита хрома является обратимость симптомов при введении добавок хрома(III) пациентам, получающим полное парентеральное питание.

Физико-химические свойства

Хром(III) пиколинат – это розово-красное соединение, впервые описанное в 1917 году. Он плохо растворим в воде, его растворимость составляет 600 мкМ при близком к нейтральному pH. При более низких значениях pH комплекс гидролизуется с образованием пиколиновой кислоты и ионов Cr3+. Хром(III) является сильной кислотой Льюиса и, следовательно, обладает высоким сродством к кислороду карбоксилатной группы и умеренным сродством к азоту пиридинового кольца пиколината. Каждый лиганд пиколината выступает в роли бидентатного хелатирующего агента и нейтрализует заряд +3 иона Cr3+. Подтверждением координации иона Cr3+ с азотом пиридинового кольца служит сдвиг в ИК-спектре колебаний C=N с 1602,4 см−1 для свободной пиколиновой кислоты до 1565,9 см−1 для хрома(III) пиколината. Гидролизованный Cr3+ присутствует в гексааква-форме и полимеризуется, образуя нерастворимый гидроксид оксида хрома(III) (процесс олации) при достижении щелочного pH тонкого кишечника. Около 2% Cr3+ абсорбируется в кишечнике в форме хрома(III) пиколината посредством ненасыщенного пассивного транспорта. Это является одним из ключевых преимуществ хрома(III) пиколината перед другими добавками хрома(III). Органические источники, как правило, лучше усваиваются, поскольку содержат лиганды, которые более липофильны и обычно нейтрализуют заряд металла, облегчая его прохождение через кишечную мембрану. Точный механизм высвобождения в настоящее время неизвестен, однако предполагается, что он не происходит путем одноэлектронного восстановления, как в случае с Fe3+, из-за высокой нестабильности Cr2+. Тем не менее, недавнее исследование показало, что Cr3+ фактически блокирует способность трансферрина выступать в качестве транспортного агента ионов металлов. Хотя трансферрин обладает высокой специфичностью к ионам железа, при нормальных условиях только 30% молекул трансферрина насыщены ионами железа, что позволяет связываться и другим металлам, особенно тем, у которых высокое отношение заряда к размеру. Центры связывания состоят из C- и N-долей, структурно почти идентичных. Константа образования для Cr3+ в C-доле составляет 1,41 x 1010 M−1, а в N-доле – 2,04 x 105 M−1, что указывает на предпочтительное связывание Cr3+ с C-долей. Она состоит из четырех аминокислотных остатков: аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты и глицина, связанных с четырьмя центрами (Cr3+). Он взаимодействует с инсулиновым рецептором, продлевая активность киназы путем стимуляции тирозинкиназного пути, что приводит к улучшению поглощения глюкозы. Его часто путают с фактором толерантности к глюкозе. Несмотря на недавние усилия по характеристике хромодулина, его точная структура все еще недостаточно изучена. Хотя точный механизм действия хромодулина на инсулиновый рецептор в настоящее время неизвестен, один из наиболее распространенных механизмов описан ниже. Этот предлагаемый механизм наиболее соответствует различным экспериментам с хромодулином. Увеличение фосфорилирования IRS 1 привело к повышению чувствительности инсулиновых рецепторов, в то время как Akt и PI3K способствовали усилению транслокации GLUT4 на клеточную поверхность, что привело к увеличению поглощения глюкозы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что хром ингибирует ЭР-стресс и, следовательно, снимает подавление инсулиновой сигнализации. Этот процесс удаляет фосфатную группу из тирозинового остатка, образуя группу Cys–S–PO32−, которая впоследствии гидролизуется водой с образованием цистеинового остатка, что позволяет повторить цикл действия. Однако это лишь правдоподобный механизм, и прямых доказательств в его поддержку пока не представлено. Также наблюдалось умеренное, но статистически значимое снижение веса на 1,1 кг (2,4 фунта) в исследованиях, продолжавшихся более 12 недель.

Chromium(III) picolinate is a pinkish red compound and was first reported in 1917. It is poorly soluble in water, having a solubility of 600 μM in water at near neutral pH. At lower pH levels, the complex hydrolyzes to release picolinic acid and free Cr3+. Chromium(III) is a hard lewis acid and as such has high affinity to the carboxylate oxygen and medium affinity to the pyridine nitrogen of picolinate. Each picolinate ligand acts as a bidentate chelating agent and neutralizes the +3 charge of Cr3+. Evidence that the Cr3+ center coordinates to the pyridine nitrogen comes from a shift in the IR spectra of a C=N vibration at 1602.4 cm−1 for free picolinic acid to 1565.9 cm−1 for chromium(III) picolinate. The hydrolyzed Cr3+ is present in the hexaaqua form and polymerizes to form an insoluble Cr(III) hydroxide oxide (the process of olation) once it reaches the alkaline pH of the small intestine. Approximately 2% of Cr3+ is absorbed through the gut as chromium(III) picolinate via unsaturated passive transport. This has been one major selling point for chromium(III) picolinate over other chromium(III) supplements. Organic sources tend to absorb better as they have ligands which are more lipophilic and usually neutralize the charge of the metal, thus permitting for easier passage through the intestinal membrane. The exact mechanism of release is currently unknown, however, it is believed not to occur by a single electron reduction, as in the case of Fe3+, due to the high instability of Cr2+. although a recent study found that Cr3+ in fact disables transferrin from acting as a metal ion transport agent. While transferrin is highly specific for ferric ions, at normal conditions, only 30% of transferrin molecules are saturated with ferric ions, allowing for other metals, particularly those with a large charge to size ratio, to bind as well. The binding sites consist of a C lobe and an N lobe which are nearly identical in structure. The formation constant for Cr3+ in the C lobe is 1.41 x 1010 M−1 and 2.04 x 105 M−1 in the N lobe, which indicates that Cr3+ preferentially binds the C lobe. It consists of four amino acid residues; aspartate, cysteine, glutamate, and glycine, bonded with four (Cr3+) centers. It interacts with the insulin receptor, by prolonging kinase activity through stimulating the tyrosine kinase pathway, thus leading to improved glucose absorption. It has been confused with glucose tolerance factor. Despite recent efforts to characterize chromodulin, the exact structure is still relatively unknown. Although chromodulin's exact mechanism of action on the insulin receptor is currently unknown, one commonly described mechanism is presented below. This proposed mechanism has the highest amount of agreement with various experiments involving chromodulin. The increased IRS 1 phosphorylation led to increased insulin receptor sensitivity while Akt and PI3 K led to enhanced GLUT4 translocation to the cell surface, thus causing greater uptake of glucose. Experimental findings suggest that chromium inhibits ER stress and hence the suppression of insulin signaling is uplifted. This process removes the phosphate group from the tyrosine residue to form a Cys–S–PO32− group that is subsequently hydrolyzed by water to regenerate the cysteine residue, permitting for another round of action. However, this is only a plausible mechanism, and no direct evidence has been shown to support this hypothesis. or else a modest but statistically significant 1.1 kg (2.4 lb) weight loss in trials longer than 12 weeks.

Диабет

Существуют утверждения, что пиколинатная форма добавки хрома способствует снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы, особенно у пациентов с диабетом 2 типа, однако обзоры не выявили связи между уровнем хрома и концентрацией глюкозы или инсулина у людей без диабета, а результаты для диабетиков оказались неубедительными. Авторы второго обзора отметили, что пиколинат хрома снижает уровень HbA1c на 0,7% у пациентов с диабетом 2 типа, при этом они указали на то, что исследования низкого качества демонстрируют более выраженные положительные результаты, чем исследования высокого качества. Два обзора пришли к выводу, что пиколинат хрома(III) может быть более эффективным в снижении уровня глюкозы в крови по сравнению с другими диетическими добавками, содержащими хром. В 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило квалифицированное заявление о пользе пиколината хрома как диетической добавки в отношении инсулинорезистентности и риска развития диабета 2 типа. Любая компания, желающая сделать подобное заявление, обязана использовать точную формулировку: "Одно небольшое исследование предполагает, что пиколинат хрома может снизить риск инсулинорезистентности и, следовательно, потенциально может снизить риск развития диабета 2 типа. Однако FDA заключает, что существование такой связи между пиколинатом хрома и инсулинорезистентностью или диабетом 2 типа крайне неопределенно". В рамках рассмотрения петиции FDA отклонило другие заявления о снижении аномально повышенного уровня сахара в крови, риска сердечно-сосудистых заболеваний, риска ретинопатии или риска заболеваний почек. В 2006 году FDA добавило, что "взаимосвязь между потреблением пиколината хрома(III) и инсулинорезистентностью является крайне неопределенной".

Изменчивость исследований

Не было выявлено последовательности в клинических результатах, связывающих пиколинат хрома(III) с адекватным лечением сахарного диабета 2 типа. Это обусловлено степенью непереносимости глюкозы у пациентов, участвующих в клинических исследованиях, однако эти результаты также вызывают споры. Данные опасения частично основаны на исследованиях на плодовых мушках, где добавки пиколината хрома(III) вызывают хромосомные аберрации, замедляют развитие потомства и приводят к стерильности и летальным мутациям. Было опубликовано исследование для оценки токсичности пиколината Cr(III) на людях. Исследователи, проводившие это исследование, опирались на известные данные о том, что Cr(III) восстанавливается до Cr(II) клеточными восстановителями, такими как NADH или цистеин. С учетом этого, исследователи в течение восьми недель давали десяти женщинам по 400 мкг пиколината хрома(III) в день. Эта низкая токсичность обычно связана с низкой абсорбцией Cr(III) в организме через легкие, кожу и желудочно-кишечный тракт, в сочетании с высокой экскрецией. Как правило, 99% потребленного хрома(III) можно обнаружить в фекалиях. Имеются отдельные случаи, когда прием добавок хрома(III) приводил к почечной недостаточности, однако эта связь не установлена и требует дальнейшего изучения.

Регулирование пиколината хрома

В 2004 году Агентство по стандартам пищевых продуктов Великобритании рекомендовало потребителям отдавать предпочтение другим формам трехвалентного хрома вместо пиколината хрома(III) до получения заключения от Комитета по мутагенности. Это было связано с обеспокоенностью, выраженной экспертной группой по витаминам и минералам, относительно возможной генотоксичности (способности вызывать рак) пиколината хрома(III). Комитет также отметил два зафиксированных случая почечной недостаточности, которые могли быть связаны с приемом этой добавки, и призвал к дальнейшим исследованиям ее безопасности. В декабре 2004 года Комитет по мутагенности опубликовал результаты своих исследований, в которых пришел к выводу, что "в целом, имеющиеся данные позволяют заключить, что пиколинат хрома(III) не проявляет мутагенных свойств in vitro", и что "результаты имеющихся in vivo тестов на млекопитающих с использованием пиколината хрома(III) оказались отрицательными". После публикации этих результатов Агентство по стандартам пищевых продуктов Великобритании отозвало свою рекомендацию об избежании пиколината хрома(III), однако заявило о намерении продолжать пересматривать рекомендации по применению добавок хрома. В 2010 году Health Canada одобрило использование пиколината хрома(III) в составе диетических добавок. Утвержденные формулировки для маркировки включают: способствует поддержанию хорошего здоровья, поддерживает здоровый метаболизм глюкозы, помогает организму метаболизировать углеводы и помогает организму метаболизировать жиры.