Введение

Химическое соединение

Бусульфан (Myleran, GlaxoSmithKline, Busulfex IV, Otsuka America Pharmaceutical, Inc.) – это химиотерапевтический препарат, применяемый с 1959 года. Он представляет собой алкилирующий противоопухолевый агент, не специфичный к фазам клеточного цикла, относящийся к классу алкилсульфонатов. Его химическое наименование – 1,4-бутандиол диметансульфонат.

История

В 1999 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило бусульфан для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Бусульфан долгое время являлся основным методом химиотерапевтического лечения ХМЛ, пока его не заменил новый золотой стандарт – иматиниб, однако он до сих пор применяется в некоторой степени благодаря относительно низкой стоимости препарата.

Показания

Бусульфан используется в педиатрии и у взрослых в сочетании с циклофосфамидом или флударабином/клофарабином в качестве кондиционирующего режима перед трансплантацией костного мозга, особенно при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и других лейкозах, лимфомах и миелопролиферативных заболеваниях. Бусульфан способен контролировать опухолевую нагрузку, но не предотвращает трансформацию и не корректирует цитогенетические аномалии. Недавно препарат был использован в исследовании для изучения роли серотонина, транспортируемого тромбоцитами, в регенерации печени.

Доступность

Myleran поставляется в виде белых таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 2 мг бусульфана в одной таблетке. После 2002 года возрос интерес к внутривенным формам выпуска бусульфана. Busulfex поставляется в виде внутривенного раствора с концентрацией 6 мг/мл бусульфана. Busulfex оказался столь же эффективным, как и пероральный бусульфан, но, предположительно, вызывает меньше токсичных побочных эффектов. Фармакокинетические и фармакодинамические исследования подтверждают целесообразность его применения, что привело к его использованию в режимах трансплантации, особенно у ослабленных пациентов. Комбинация флударабина и бусульфана является типичным примером такого применения.

Побочные эффекты

Токсичность может включать интерстициальный фиброз легких ("бусульфановое легкое"), гиперпигментацию, судороги, печеночную (веноокклюзионную болезнь) (ВОБ) или синусоидальный синдром обструкции (СОС), рвоту и синдром истощения. Бусульфан также вызывает импотенцию у мужчин (поражает зародышевые клетки), тромбоцитопению – состояние, характеризующееся снижением количества и активности тромбоцитов крови, и иногда медуллярную аплазию. Судороги и ВОБ представляют серьезную опасность при терапии бусульфаном, поэтому часто используется профилактика для предотвращения этих эффектов. Печеночная ВОБ является дозоограничивающей токсичностью. Симптомы ВОБ включают увеличение массы тела, повышение уровня билирубина, болезненную гепатомегалию и отеки. Причины развития ВОБ под воздействием бусульфана в основном неизвестны, и это состояние может быть смертельным. Бусульфан классифицируется Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген 1-й группы.

Дозировка, введение и фармакокинетика

В качестве дополнительной терапии к циклофосфамиду для кондиционирования перед трансплантацией костного мозга у взрослых и детей весом более 12 кг, бусулфан (Bulsulfex) вводят внутривенно (IV) в дозе 0,8 мг/кг каждые шесть часов в течение 16 доз (четыре дня). Внутривенный бусулфан обычно вводят в течение двух часов. Как для внутривенных, так и для пероральных форм, требуется профилактическое применение противорвотных средств перед приемом дозы бусулфана и последующее назначение противорвотных средств по графику. Пероральная биодоступность бусулфана значительно варьирует между пациентами. Для снижения риска тошноты и рвоты рекомендуется принимать бусулфан натощак. Пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение одного часа после перорального приема. Около 30% препарата связывается с белками плазмы, такими как альбумин. Терапевтический лекарственный мониторинг бусулфана проводится на основании минимальных (преддозовых) концентраций, с целевой площадью под кривой (AUC) за шесть часов от 900 до 1500 микромоль×мин. Значения AUC (за шесть часов) > 1500 микромоль×мин связаны с печеночной веноокклюзионной болезнью (VOD), и следует рассмотреть возможность последующего снижения дозы. Значения AUC (за шесть часов) < 900 микромоль×мин связаны с неполной абляцией костного мозга, и следует рассмотреть возможность последующего увеличения дозы. Корректировка дозы выполняется с использованием кинетики первого порядка: скорректированная доза = текущая доза × (целевая AUC / фактическая AUC).

Взаимодействие лекарственных средств

Бусульфан метаболизируется в печени посредством конъюгации с глутатионом с образованием неактивных метаболитов. Итраконазол может снижать клиренс бусулфана до 25%, что приводит к уровням AUC > 1500 микромоль×мин и увеличению риска развития синусоидальной обструктивной болезни печени (VOD). Одновременное применение ацетаминофена в течение 72 часов после применения бусулфана может снизить клиренс бусулфана (и, как следствие, повысить AUC бусулфана), поскольку ацетаминофен также метаболизируется с участием глутатиона и может истощать его запасы. Фенитоин повышает клиренс бусулфана в печени (и, как следствие, снижает AUC бусулфана). Однако клинические исследования бусулфана проводились с пациентами, принимающими фенитоин, поэтому эмпирическая коррекция дозы не требуется, если пациенты принимают фенитоин одновременно с бусульфаном.

Фармакология

Бусульфан — это алкилсульфонат. Он является алкилирующим агентом, который формирует межнитевые сшивки ДНК между основаниями гуанин и аденин, а также между двумя молекулами гуанина. Это происходит посредством реакции SN2, в которой относительно нуклеофильный атом азота N7 гуанина атакует углеродный атом, соседний с мезилатной уходящей группой. Сшивки ДНК препятствуют репликации ДНК. Поскольку клеточные механизмы не могут восстановить эти межнитевые сшивки, клетка подвергается апоптозу.

Осложнения

Было исследовано молекулярное распознавание уреидоциклодекстрина с бусульфаном. Образование комплексов наблюдалось благодаря электростатическим взаимодействиям между уреей и сульфонатной группой бусульфана. Для данного типа комплексации использовалась иная структура – платформа из диазакронового эфира, организующая две дисахаридные единицы, соединенные мочевинными линкерами.