Кіріспе

Химиялық қосылыс

Бусулфан (Myleran, GlaxoSmithKline, Busulfex IV, Otsuka America Pharmaceutical, Inc.) – 1959 жылдан бері қолданылып келе жатқан химиотерапиялық препарат. Ол жасушалық циклға қатысты емес алкилдеуші қатерлі ісікке қарсы агент, алкил сульфонаттар класына жатады. Оның химиялық атауы – 1,4-бутандиол диметансульфонаты.

Тарих

1999 жылы бусулфан АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) хрониалық миелоидты лейкемияны (ХМЛ) емдеуге бекітілді. Бусулфан созылмалы миелоидты лейкемияны (ХМЛ) химиотерапиялық емдеудің басты құралы болды, бірақ ол иматиниб жаңа алтын стандартымен ығыстырылды. Дегенмен, дәрінің салыстырмалы түрде төмен құнының арқасында ол әлі де белгілі бір деңгейде қолданылып келеді.

Көрсеткіштер

Бусулфан педиатрияда және ересектерде циклофосфамидпен немесе флударабин/клофарабинмен бірге сүйек миын трансплантациясына дайындау ретінде қолданылады, әсіресе созылмалы миелогенді лейкоз (ХМЛ) және басқа лейкоздар, лимфомалар мен миелопролиферативті бұзылыстарда. Бусулфан ісіктің жүктемесін бақылай алады, бірақ трансформацияны тоқтатып, немесе цитогенетикалық бұзылықтарды түзете алмайды. Соңғы кезде бұл препарат қан тромбоциттерімен тасымалданатын серотонинің бауырды жаңару процесіндегі рөлін зерттеу үшін бір зерттеуде қолданылды.

Қолжетімділік

Myleran ақ түсті қабықшамен қапталған таблеткалар түрінде келеді, әр таблеткада 2 мг бусулфан болады. 2002 жылдан кейін бусулфанның тамырға енгізілетін түрлеріне үлкен қызығушылық туды. Busulfex 6 мг/мл бусулфан бар тамырға енгізілетін ерітінді түрінде ұсынылады. Busulfex ауызға қабылданатын бусулфанмен бірдей тиімді деп дәлелденді, сонымен қатар оның уытты әсерлері аз болуы мүмкін. Фармакокинетикалық және фармакодинамикалық зерттеулер осы қолдануды растайды, бұл оны трансплантация кезінде, әсіресе дені семіз науқастарда қолдануға ынталандырды. Флударабин + бусулфан – осы қолданудың бір мысалы.

Жанама әсерлер

Токсикалық әсерлері: интерстициалды өкпе фиброзы ("бусульфан өкпесі"), гиперпигментация, ұстамалар, бауыр (венооклюзивті ауру) (VOD) немесе синусоидты обструкция синдромы (SOS), құсу және салмақ жоғалту синдромы. Бусульфан сонымен қатар ерлерде импотенттілікті (жыныс жасушаларын жояды), тромбоцитопенияны (қандағы тромбоциттер саны мен активтілігінің төмендеуі) және кейде медуллярлық аплазияны тудырады. Ұстамалар мен VOD бусульфанмен емдеу кезіндегі қауіпті жағдайлар болып табылады, сондықтан бұл әсерлерді болдырмау үшін профилактикалық шаралар жиі қолданылады. Бауырдағы VOD дозаны шектейтін токсикалық әсер. VOD белгілері: салмақ көтерілуі, билирубин деңгейінің жоғарылауы, ауырсынумен бірге гепатомегалия және ісіну. Бусульфанның VOD-ты тудыру себебі көбінесе белгісіз және ол өлімге әкелуі мүмкін. Бусульфан IARC-тің 1-тобына канцероген ретінде енгізілген.

Дозалау, қолдану және фармакокинетикалық қасиеттері

Ересектер мен 12 кг-нан асатын балаларға сүйек миын трансплантациялау алдында кондициялық терапия ретінде циклофосфамидпен бірге қолданылатын, интравендік (IV) бусульфан (Bulsulfex) 0,8 мг/кг мөлшерінде, әр алты сағат сайын, 16 доза (төрт күн) ішінде беріледі. IV бусульфан әдетте екі сағат ішінде тамырға жіберіледі. IV және пероральді препараттардың екеуі де бусульфан дозасын алғанға дейін профилактикалық құсық қарсы препараттарды, ал одан кейін жоспарланған құсық қарсы препараттарды қажет етеді. Бусульфанның пероральді сіңірілуі жеке адамдар арасында айтарлықтай өзгешеліктерді көрсетеді. Ауру мен құсу қаупін азайту үшін бусульфанды ашқарынға қабылдау ұсынылады. Пероральді қабылдағаннан кейін бір сағат ішінде плазмадағы ең жоғары концентрацияға жетеді. Препараттың шамамен 30% плазма ақуыздарына, мысалы, альбуминге байланысады. Бусульфанның терапиялық деңгейін бақылау, доза алғанға дейінгі (төменгі) деңгейлерге негізделеді, мақсатты алты сағаттық ауданы (AUC) 900 мен 1500 микромольxmin аралығында болуы тиіс. AUC (алты сағат) > 1500 микромольxmin бауырдағы VOD синдромымен байланысты, сондықтан дозаны төмендетуді қарастыру керек. AUC (алты сағат) < 900 микромольxmin сүйек миын толық жоюдың жеткіліксіздігімен байланысты, сондықтан дозаны арттыруды қарастыру керек. Дозаны түзету бірінші ретті кинетика бойынша жүргізіледі, яғни түзетілген доза = қазіргі доза × (мақсатты AUC / нақты AUC).

Дәрілік өзара әсерлесулер

Бусульфан бауырда глутатион конъюгациясы арқылы инертті метаболиттерге айналады. Итраконазол бусульфанның клиренсін 25%-ға дейін төмендетуі мүмкін, нәтижесінде АУК деңгейі >1500 микромолxmin-ге жетеді және бауырлық VOD қаупі артады. Бусульфан қолданғаннан кейін 72 сағат ішінде ацетаминофенді бірге қолдану бусульфан клиренсін төмендетуі мүмкін (бусульфанның АУК деңгейін арттырады), себебі ацетаминофен де глутатион арқылы метаболизденеді және оның қорын азайтуы мүмкін. Фенитоин бауырда бусульфанның клиренсін арттырады (бусульфанның АУК деңгейін төмендетеді). Дегенмен, бусульфанға қатысты клиникалық зерттеулер фенитоин қабылдаған пациенттерде жүргізілді, сондықтан пациенттер бусульфанмен бірге фенитоин қабылдаса, дозаны эмпирикалық түрде өзгертудің қажеті жоқ.

Фармакология

Бусульфан – алкилсульфонат. Ол ДНК-ның гуанин және аденин негіздері арасында, сондай-ақ гуанин мен гуанин арасында ДНК-ның тізбектер аралық байланыстарын түзетін алкилдеуші агент. Бұл SN2 реакциясы арқылы жүзеге асады, онда салыстырмалы түрде нуклеофильді гуанин N7 мезилат тобынан бөлінетін көміртекке шабуыл жасайды. ДНК-ның тізбектер аралық байланысы ДНК репликациясын тоқтатады. Жасушалық механизмдер бұл байланысты түзетуге қабілетсіз болғандықтан, жасуша апоптозға ұшырайды.

Күрделілену

Уреидоциклодекстрин мен бусулфанның молекулалық тануы зерттелді. Комплекстердің қалыптасуы уреа мен бусулфанның сульфонат бөлігі арасындағы электростатикалық өзара әрекеттесулер арқасында байқалды. Бұл типтегі кешендеу үшін тағы бір құрылым қолданылды, ол уреа байланыстырғыштары арқылы қосылған екі дисахаридил бірлігінен және диазакроналы эфирді ұйымдастыру платформасынан тұрады.