Введение

Химическое соединение хлорамбуцил, продаваемое под торговой маркой Leukeran среди других, является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения хронического лимфоцитарного лейкемии (ХЛЛ), лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы. Для ЛЛК это предпочтительное лечение. Первоначально он был сделан из азотной горчицы.

Медицинское применение

В настоящее время хлорамбуцил используется в основном при хроническом лимфоцитарном лейкозе, так как он хорошо переносится большинством пациентов, хотя хлорамбуцил в значительной степени был заменен флударабином в качестве первой линии лечения у молодых пациентов. Он может использоваться для лечения некоторых типов неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Уолденстрем, полицитемии вера, трофобластных новообразований и карциномы яичников. Кроме того, он также используется в качестве иммунодепрессанта при различных аутоиммунных и воспалительных состояниях, таких как нефротический синдром.

Ограничения биодоступности

Недавнее исследование показало, что хлорамбуцил детоксифицируется глютатион-трансферазой Pi (GST P1 1) человека, ферментом, который часто обнаруживается в раковых тканях. Это важно, поскольку хлорамбуцил, как электрофил, становится менее реактивным при конъюгации с глутатионом, что делает препарат менее токсичным для клетки. Как показано выше, Хлорамбуцил реагирует с глутатионом, каталитируемым hGSTA 1, что приводит к образованию моноглутатионильного производного Хлорамбуцила.

Химия

Хлорамбуцил представляет собой белый или бледно- бежевый кристаллический или гранулированный порошок с легким запахом. При нагревании до разложения он выделяет очень токсичные пары хлороводорода и оксидов азота. Поскольку горчичный газ серы был слишком токсичен для использования у людей, Гилман предположил, что, уменьшив электрофильность агента, что сделало его высоко химически реактивным по отношению к богатым электронами группам, можно получить менее токсичные препараты. С этой целью он сделал аналоги, которые были менее электрофильными, путем обмена серы с азотом, что привело к азотной горчице. С приемлемым терапевтическим показателем у людей, азотная горчица была впервые введена в клинику в 1946 году. Первыми были разработаны алифатические горчицы, такие как мехлорэтамин гидрохлорид (мустин гидрохлорид), который до сих пор используется в клинике. В 1950-х годах ароматические горчицы, такие как хлорбамбуцил, были введены в качестве менее токсичных алкилирующих агентов, чем алифатические азотные горчицы, которые оказались менее электрофильными и медленнее реагируют с ДНК. Кроме того, эти средства можно вводить перорально, что является значительным преимуществом. Хлорамбуцил впервые был синтезирован Эверетт и др.