Введение
Дискератоз врожденный (DKC), также известный как синдром Зинссера-Энгмана-Коула, – редкое прогрессирующее врожденное заболевание с крайне вариабельным фенотипом. Классически заболевание определяется триадой аномальной пигментации кожи, дистрофии ногтей и лейкоплакии слизистой оболочки полости рта, а также миелодиспластическим синдромом/острым миелобластным лейкозом, однако эти признаки не всегда присутствуют. Многие из этих симптомов характерны для гериатрических пациентов, а пациенты с более тяжелыми формами заболевания часто имеют значительно сокращенную продолжительность жизни. Кроме того, с этим синдромом связаны нарушения функции печени, в частности узелковая регенеративная гипоплазия печени, которая, хотя и встречается редко, является одним из многих проявлений печеночных расстройств, вызываемых короткими теломерами.
Предрасположенность к раку
Чувствительность к раку кажется нелогичной, поскольку во многих известных случаях рака реактивация теломеразы фактически является необходимым этапом для развития злокачественности (см. теломеры). При заболевании, затрагивающем теломеразу, не кажется очевидным, что рак может возникнуть как осложнение. Авторы отмечают парадоксальный характер предрасположенности к раку у людей, которым, по-видимому, не хватает одного из компонентов, необходимых для формирования рака. Считается, что [далее следует упоминание о dyskerin1, которого нет в исходном тексте, поэтому его здесь не добавляем].
Диагноз
Поскольку заболевание проявляется широким спектром симптомов из-за вовлечения множества систем организма, диагностическое обследование определяется клиническими проявлениями у каждого конкретного пациента. К часто используемым исследованиям относятся общий анализ крови (CBC), исследование костного мозга, определение длины теломер лейкоцитов (например, проточная цитометрия FISH), исследование функции легких и генетическое тестирование.
Управление
Основным методом лечения врожденного дискератоза является трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, при этом наилучшие результаты достигаются при использовании донора-родственника (брата или сестры). В начальных стадиях для краткосрочной терапии применяют анаболические стероиды [оксиметолон, даназол] или препараты, подобные эритропоэтину, либо фактор стимуляции колоний гранулоцитов [филграстим]. Все эти препараты направлены на компенсацию последствий недостаточности костного мозга, которая проявляется в виде низкого уровня красных и белых кровяных телец. Эти лекарства помогают увеличить количество компонентов крови и восполнить дефицит, вызванный недостаточностью костного мозга. При врожденном дискератозе трансплантация стволовых клеток требует очень осторожного подхода с использованием низкоинтенсивной лучевой терапии/химиотерапии, чтобы избежать потенциально катастрофических последствий реакции «трансплантат против хозяина» и токсичности для других органов, пораженных укороченными теломерами, что делает их особенно чувствительными к любым видам облучения, в частности, легких и печени.
Прогноз
Дискератоз врожденный (ДВ) ассоциирован с сокращением продолжительности жизни, однако многие доживают как минимум до 60 лет. Основной причиной смерти у этих пациентов является недостаточность костного мозга. У почти 80% пациентов с дискератозом врожденным развивается недостаточность костного мозга.
Исследования
Недавние исследования использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для изучения механизмов заболеваний у людей и показали, что перепрограммирование соматических клеток восстанавливает удлинение теломер в клетках врожденного дискератоза (DKC), несмотря на генетические дефекты, затрагивающие теломеразу. Перепрограммированные клетки DKC смогли преодолеть критический лимит уровней TERC и восстановить их функцию (поддержание теломер и самообновление). С терапевтической точки зрения, методы, направленные на повышение экспрессии TERC, могут оказаться эффективными при DKC.