Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Изатин, также известный как трибулин, — это органическое соединение, производное индола, с формулой C8H5NO2. Соединение впервые было получено Отто Линне Эрдманом и Огюстом Лораном в 1840 году как продукт окисления красителя индиго азотной и хромовой кислотами. Изатин — хорошо известный природный продукт, который можно обнаружить в растениях рода Isatis, в Couroupita guianensis, а также у человека как метаболический продукт адреналина. Он выглядит как красно-оранжевый порошок и обычно используется в качестве строительного блока для синтеза широкого спектра биологически активных соединений, включая противоопухолевые, противовирусные, анти-ВИЧ и противотуберкулезные средства. Изатиновое ядро также отвечает за цвет красителей «майский синий» и «майский жёлтый».
Isatin, also known as tribulin, is an organic compound derived from indole with formula C8H5NO2. The compound was first obtained by Otto Linné Erdman and Auguste Laurent in 1840 as a product from the oxidation of indigo dye by nitric acid and chromic acids. Isatin is a well known natural product which can be found in plants of the genus Isatis, in Couroupita guianensis, and also in humans, as a metabolic derivative of adrenaline. It looks like a red orange powder, and it is usually employed as building block for the synthesis of a wide variety of biologically active compounds including antitumorals, antivirals, anti HIVs, and antituberculars. The isatin core is also responsible for the color of “Maya blue” and “Maya yellow” dyes.
Методология Сандмейера
Методология Зандмейера – старейший и наиболее прямой способ синтеза изотина. Метод включает конденсацию хлорального гидрата с первичным ариламином (например, анилином) в присутствии гидроксиламина гидрохлорида в водном растворе сульфата натрия с образованием α-изонитрозоацетанилида. Выделение этого промежуточного соединения и последующая электрофильная циклизация, катализируемая сильными кислотами (например, серной кислотой), приводит к образованию изотина с выходом более 75%.
The Sandmeyer methodology is the oldest and straightforward way for the synthesis of isatin. The method involves the condensation between chloral hydrate and a primary arylamine (e. g. aniline), in the presence of hydroxylamine hydrochloride, in aqueous sodium sulfate to form an α‐isonitrosoacetanilide. Isolation of this intermediate and subsequent electrophilic cyclization promoted by strong acids (e. g. sulfuric acid) furnishes isatin in >75% yield.
Методология Столле
Методика Столле считается лучшей альтернативой методологии Сандмейера для синтеза как замещенных, так и незамещенных изотинов. В этом случае первичные или вторичные ариламины конденсируют с оксалильным хлоридом с образованием промежуточного продукта хлорооксалиланилида, который затем циклизуется в присутствии кислоты Льюиса (например, трихлорида алюминия, тетрахлорида титана, трифторида бора и т.д.).
The Stolle procedure is considered the best alternative to Sandmeyer methodology for the synthesis of both substituted and unsubstituted isatins. In this case primary or secondary arylamines are condensed with oxalyl chloride to form a chlorooxalylanilide intermediate which can then cyclize in the presence of a Lewis acid (e. g. aluminium trichloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, etc. ).
Другие процедуры
Более современные подходы к синтезу N-замещенных изотинов включают прямое окисление коммерчески доступных замещенных индолов или оксиндолов различными окислителями, такими как TBHP, IBX SO3K, tBuONO и другие.
More recent approaches to the synthesis of N substituted isatins involves the direct oxidation of commercially available, substituted indoles or oxindoles with different oxidizing agents such as TBHP, IBX SO3K, tBuONO etc.
Реактивность
Наличие ароматического кольца, кетона и γ-лактамового фрагмента наделяет изатин редкой способностью выступать как в роли электрофила, так и в роли нуклеофила: он действительно вступает в огромное количество реакций, таких как N-замещения, электрофильное ароматическое замещение в положениях C-5 и C-7 фенильного кольца, нуклеофильное присоединение к карбонильной группе в положении C-3, хемоселективные восстановления, окисления, расширение цикла и спироаннулирование. Благодаря этой уникальной реакционной способности, изатин считается одним из наиболее ценных синтонов в органическом синтезе.
The presence of an aromatic ring, a ketone and a γ lactam moiety, gives to isatin the rare potential to be used as both an electrophile and a nucleophile: indeed, it undergoes an enormous number of reactions, such as N substitutions, electrophilic aromatic substitution at positions C 5 and C 7 of the phenyl ring, nucleophilic additions onto the C 3 carbonyl group, chemoselective reductions, oxidations, ring expansions and spiro annulations. Because of this unique reactivity, isatin is considered one of the most valuable building blocks in organic synthesis.
N-замена
N-функционализация изотинового ядра может быть легко получена депротонированием аминогруппы с образованием соответствующей натриевой или калиевой соли и последующим добавлением электрофила (например, алкил- или ацилгалогенидов). С другой стороны, N-арилирование обычно достигается с помощью реакций кросс-сочетания с арилгалогенидами, катализируемых соединениями меди или палладия.
The N functionalization of the isatin core can be readily obtained by the deprotonation of the amino moiety, forming the corresponding sodium or potassium salt, and subsequent addition of an electrophile (e. g. alkyl or acyl halides). On the other hand, N arylation is usually achieved by cross coupling reactions with aryl halides using copper or palladium catalysts.
Расширение кольца
В области органического синтеза расширение кольца считается ценной реакцией, поскольку позволяет получать циклические соединения среднего размера (7-9 атомов), которые трудно синтезировать "классическими" методами. На сегодняшний день опубликовано лишь несколько работ, посвященных расширению кольца производных изатина. Первая из них – кислотно-каталитическая многокомпонентная реакция в одну стадию с участием изатинов, аминоурацилов и изооксазолонов, приводящая к образованию изоксазохинолинов – важных строительных блоков в медицинской химии. В другой многокомпонентной реакции в одну стадию уникальное расширение на два атома углерода было достигнуто при взаимодействии изатина с инден-1,3-дионом и N-замещенным пиридиниевым бромидом с образованием дибензо[b,d]азепин-6-онов.
In the field of organic synthesis, ring expansions are considered valuable reactions since they allow the obtainment medium size ring (7 9 atoms) which are difficult to synthesize through "classical" methods. To date, only few articles concerning the ring expansion of isatin derivatives has been reported. The first one is an acid catalyzed one pot multicomponent reaction involving isatins, aminouracils, and isooxazolones to form isoxazoquinolines, important scaffolds in medicinal chemistry. In another one pot multicomponent reaction, a unique two carbon expansion has been achieved by reacting isatin with indene 1,3 dione and N substituted pyridinium bromide to form dibenzo[b,d]azepin 6 ones.
Нуклеофильная добавка C-2/C-3
Изатин подвергается нуклеофильному присоединению к карбонильным группам в положениях C2 и C3. Региоселективность процесса сильно зависит как от субстрата (свойства заместителей в изатиновом ядре, особенно связанных с атомом азота), так и от условий реакции (растворитель, температура и т.п.). В некоторых случаях нуклеофильное присоединение может сопровождаться вторичными реакциями (например, циклизацией, расширением цикла, раскрытием цикла и т.д.).
Isatin suffers nucleophilic addition on carbonyls at C 2 and C 3 positions. The regioselectivity of the process strongly depends both on the substrate (properties of the substituents on the isatin core, especially those bonded to the nitrogen atom) and the reaction conditions (solvent, temperature etc.). In some cases the nucleophilic addition could be followed by secondary reactions (e. g. cyclization, ring expansion, ring opening etc.)
Окисление
Окисление изотина перекисью водорода (окисление Бейера-Виллигера) или хромовым ангидридом приводит к образованию изоатоинового ангидрида – соединения, широко используемого как в гербицидах, так и в медицинской химии. Использование пероксидисульфатной кислоты приводит к образованию соединений 1,4-бензоксазина, которые являются красным компонентом индиго-пигмента и обладают высокой цитотоксической активностью.
The oxidation of isatin using hydrogen peroxide (Baeyer–Villiger oxidation) or chromic anhydride yields isatoic anhydride, a compound widely used either in herbicide products and in medicinal chemistry. The use of peroxydisulfuric acid gives rise to 1,4‑benzoxazine compounds. This represent the indigo pigment's red component and a highly effective cytotoxic compound.
Сокращение
Редукция неамидной карбонильной группы очевидно приводит к образованию оксиндола.
Reduction of the non amide carbonyl group obviously occurs to give oxindole, respectively.