Введение

Бензодиазепиновые препараты

Клоразепат, продаваемый под торговым названием Tranxene и другими, является лекарственным средством, относящимся к бензодиазепинам. Он обладает анксиолитическим, противосудорожным, седативным, снотворным и миорелаксирующим действием. Клоразепат – бензодиазепин с необычно продолжительным эффектом и является пролекарством для десметилдиазепама, также обладающего длительным действием, который быстро образуется как активный метаболит. Именно десметилдиазепам отвечает за большинство терапевтических эффектов клоразепата. Он был запатентован в 1965 году и одобрен для медицинского применения в 1967 году.

Медицинское применение

Хлоразепат используется для лечения тревожных расстройств и бессонницы. Он также может быть назначен в качестве противосудорожного средства или миорелаксанта. Хлоразепат преимущественно назначают для лечения абстинентного синдрома при алкоголизме и эпилепсии, хотя он также является эффективным анксиолитиком благодаря своему длительному периоду полувыведения. Обычный начальный диапазон дозировки хлоразепата составляет от 15 до 60 мг в сутки. Препарат следует принимать от двух до четырех раз в день. Для лечения острого абстинентного синдрома при алкоголизме могут использоваться дозы от 90 до 120 мг в сутки. В США и Канаде хлоразепат доступен в капсулах или таблетках дозировкой 3,75, 7,5 и 15 мг. В Европе таблетки выпускаются в дозировках 5 мг, 10 мг, 20 мг и 50 мг. Существует форма хлоразепата с контролируемым высвобождением (хлоразепат SR), которая может иметь сниженную частоту побочных эффектов. Форма с пролонгированным высвобождением хлоразепата имеет некоторые преимущества, поскольку при пропуске дозы возникают менее выраженные колебания уровня препарата в плазме крови, что может быть полезно для некоторых пациентов с эпилепсией, подверженных риску прорывных приступов. В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить информацию о риске (вкладыш с предупреждением) для всех бензодиазепинов, чтобы последовательно описывать риски немедицинского применения, привыкания, физической зависимости и синдрома отмены для всех препаратов этого класса.

Толерантность, зависимость и абстиненция

При прекращении приема хлоразепата отмечались случаи делирия. Примерно у трети пациентов, принимающих бензодиазепины в течение более 4 недель, развивается бензодиазепиновая зависимость, которая характеризуется синдромом отмены при снижении дозы. При использовании для контроля судорог толерантность может проявляться в увеличении частоты судорог, а также в повышении риска судорог при отмене препарата. У людей при регулярном применении хлоразепата часто развивается толерантность к его противосудорожному действию. В связи с развитием толерантности, бензодиазепины, как правило, не считаются подходящими для долгосрочного лечения эпилепсии; увеличение дозы может привести лишь к развитию толерантности к более высокой дозе в сочетании с усилением побочных эффектов. Перекрестная толерантность возникает между бензодиазепинами, то есть, если у человека развилась толерантность к одному бензодиазепину, он будет проявлять толерантность к эквивалентным дозам других бензодиазепинов. Симптомы отмены бензодиазепинов включают ухудшение ранее существовавших симптомов, а также появление новых симптомов, которые ранее отсутствовали. Симптомы отмены могут варьироваться от легкой тревоги и бессонницы до тяжелых проявлений, таких как судороги и психоз. В некоторых случаях бывает сложно отличить симптомы отмены от уже имеющихся симптомов. Использование высоких доз, длительное применение и резкая или слишком быстрая отмена препарата усиливают тяжесть синдрома отмены.

Взаимодействия

Все седативные и гипнотические средства, например, другие бензодиазепины, барбитураты, противоэпилептические препараты, алкоголь, антигистаминные средства, опиоиды, нейролептики, снотворные, вероятно, усиливают действие хлоразепата (и друг друга) на центральную нервную систему. Препараты, которые могут взаимодействовать с хлоразепатом, включают дигоксин, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, леводопу, метопролол, гормональные контрацептивы, пробенцид, пропранолол, рифампицин, теофиллин, вальпроевую кислоту. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, циметидин, макролидные антибиотики и противогрибковые препараты ингибируют метаболизм бензодиазепинов и могут привести к повышению их концентрации в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить нежелательные эффекты. Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин оказывают противоположное действие: их совместное применение приводит к увеличению метаболизма и снижению терапевтического эффекта хлоразепата. При применении хлоразепата в конце беременности, в третьем триместре, существует определенный риск развития у новорожденного тяжелого синдрома отмены бензодиазепинов, проявляющегося такими симптомами, как гипотония, слабое сосание, эпизоды апноэ, цианоз и нарушение метаболических реакций на воздействие холода. Также могут наблюдаться синдром вялого младенца и седация у новорожденного. Сообщается, что симптомы синдрома вялого младенца и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных могут сохраняться от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения. При применении хлоразепата у пожилых пациентов требуется особая осторожность, поскольку у них метаболизм хлоразепата замедлен, что может привести к его избыточному накоплению в организме. Кроме того, пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов по сравнению с молодыми, даже при одинаковых концентрациях препарата в плазме крови. Использование бензодиазепинов у пожилых людей рекомендуется только в течение 2 недель, при этом рекомендуется назначать половину обычной суточной дозы. Хлоразепат – это бензодиазепин длительного действия. Взаимодействие этого соединения с эфиром приводит к образованию продукта гетероциклизации – 7-хлор-1,3-дигидро-3-карбетокси-5-фенил-2H-бензодиазепин-2-она. При гидролизе с использованием спиртового раствора гидроксида калия образуется дикалийная соль хлоразепата.

Правовой статус

В Соединенных Штатах хлоразепат отнесен к Списку IV Закона о контролируемых веществах.