Дефекты нервной трубки: виды и особенности

Введение

Группа врожденных дефектов головного или спинного мозга.

Дефекты нервной трубки (ДНТ) – это группа врожденных пороков развития, при которых в позвоночнике или черепе сохраняется отверстие, оставшееся с ранних этапов развития человека. На третьей неделе беременности, называемой гаструляцией, специализированные клетки на спинной стороне эмбриона начинают изменять форму и формировать нервную трубку. Если нервная трубка не закрывается полностью, развивается ДНТ. К специфическим типам относятся: расщелина позвоночника, поражающая спинной мозг; аненцефалия, приводящая к значительному уменьшению или полному отсутствию головного мозга; энцефалоцеле, поражающее череп; и инэнцефалия, вызывающая тяжелые проблемы с шейным отделом позвоночника. Например, расщелина позвоночника встречается примерно в 1500 случаях на год в Соединенных Штатах, или около 3,5 на 10 000 новорожденных (0,035% рождаемости в США), что снизилось по сравнению с примерно 5 на 10 000 (0,05% рождаемости в США) после начала обогащения зерновых продуктов фолиевой кислотой.

Типы

Существует два класса НТЗ: открытые, которые встречаются чаще, и закрытые. Открытые НТЗ возникают, когда мозг и/или спинной мозг обнажены при рождении из-за дефекта черепа или позвоночника (спинного столба). К открытым НТЗ относятся аненцефалия, энцефалоцеле, гидроэнцефалия, иньенцефалия, шизоэнцефалия и наиболее распространенная форма – спина бифида. Закрытые НТЗ возникают, когда дефект спинного мозга покрыт кожей. К типам закрытых НТЗ относятся липоменингоцеле, липомиеломенингоцеле и фиксация спинного мозга.

Анецефалия

Аненцефалия (отсутствие мозга) – это тяжелый дефект нервной трубки, возникающий при неполном закрытии самого переднего конца нервной трубки, как правило, между 23-м и 26-м днем беременности. Это приводит к отсутствию значительной части головного мозга и черепа. Младенцы, рожденные с этим состоянием, лишены основной части переднего мозга и обычно слепы, глухи и имеют выраженные краниофациальные аномалии. Отсутствие функционирующей коры головного мозга не позволит младенцу даже обрести сознание. Младенцы либо рождаются мертвыми, либо обычно умирают в течение нескольких часов или дней после рождения. Например, аненцефалия у людей может быть вызвана мутациями в киназе NUAK2.

Энцефалоцеле

Энцефалоцеле характеризуются выпячиванием мозга через череп, имеющим вид мешковидного образования, покрытого оболочкой. Выпячивание может располагаться в виде углубления в средней части верхней части черепа, между лбом и носом, или в задней части черепа. В зависимости от локализации, энцефалоцеле классифицируются по месту выпячивания, а также по типу вызванного дефекта. К подтипам относятся затылочное энцефалоцеле, энцефалоцеле свода черепа и носовые энцефалоцеле (фронтоэтимоидальные энцефалоцеле и базальные энцефалоцеле), при этом около 80% всех случаев энцефалоцеле приходится на затылочную область. Энцефалоцеле часто очевидны и диагностируются сразу после рождения. Небольшие энцефалоцеле в области носа и лба иногда остаются незамеченными. Несмотря на широкий спектр возможных последствий, энцефалоцеле чаще всего возникают из-за неполного разделения поверхностной эктодермы и нейроэктодермы после закрытия нервной трубки на четвертой неделе гаструляции.

Инъекция

Иньенцефалия – редкий дефект нервной трубки, приводящий к резкому изгибу головы к позвоночнику. Обычно диагноз ставится при пренатальном ультразвуковом исследовании, но если это не удается, он будет установлен сразу после рождения, поскольку голова запрокинута назад, а лицо обращено вверх. Как правило, шея отсутствует. Кожа лица непосредственно соединяется с грудной клеткой, а кожа головы – с верхней частью спины. У людей с иньенцефалией обычно наступает смерть в течение нескольких часов после рождения.

Разводная спина

Спинна бифида подразделяется на два подкласса: спинна бифида кистическая и спинна бифида оккульта. Спинна бифида кистическая включает менингоцеле и миеломенингоцеле. Менингоцеле является менее тяжелой формой и характеризуется выпячиванием мозговых оболочек, но не спинного мозга, через отверстие в спинномозговом канале. Миеломенингоцеле включает выпячивание как мозговых оболочек, так и спинного мозга через отверстие. Спинна бифида оккульта означает скрытый дефект позвоночника. При этом типе дефекта нервной трубки мозговые оболочки не выходят через отверстие в спинномозговом канале. Риск повторного возникновения заболевания у людей, имеющих родственника первой степени родства (родителя или брата/сестру), в 5–10 раз выше, чем в общей популяции.

Дефицит фолиевой кислоты

Было установлено, что недостаточные уровни фолата (витамина B9) и витамина B12 во время беременности приводят к повышенному риску развития дефектов нервной трубки (ДНТ). Хотя оба витамина участвуют в одном и том же биохимическом пути, дефицит фолата встречается гораздо чаще и, следовательно, вызывает больше опасений. Нарушение посттрансляционного метилирования цитоскелета, необходимого для дифференцировки, было связано с дефектами нервной трубки. Витамин B12 также является важным кофактором в биохимическом пути фолата, и исследования показали, что дефицит витамина B12 также способствует риску развития ДНТ. Существуют убедительные доказательства того, что непосредственное добавление фолиевой кислоты повышает уровень биодоступного фолата в сыворотке крови, хотя по крайней мере одно исследование показало медленную и вариабельную активность дигидрофолатредуктазы в печени человека. Диета, богатая натуральным фолатом (350 мкг/день), может приводить к такому же увеличению уровня фолата в плазме, как прием низких доз фолиевой кислоты (250 мкг/день). Однако сравнение результатов обследования населения в разных странах с различными подходами к увеличению потребления фолата показало, что только всеобщее обогащение продуктов питания фолиевой кислотой снижает частоту возникновения ДНТ. Несмотря на опасения по поводу связи приема фолиевой кислоты с повышенным риском развития рака, систематический обзор 2012 года показал отсутствие таких доказательств, за исключением рака предстательной железы, при котором наблюдается умеренное снижение риска. Проводились исследования, демонстрирующие взаимосвязь между ДНТ, дефицитом фолата и различиями в пигментации кожи у популяций людей, проживающих на разных широтах. Существует множество факторов, влияющих на уровень фолата в организме человека: (i) непосредственное потребление фолиевой кислоты с обогащенными продуктами питания, (ii) факторы окружающей среды, такие как ультрафиолетовое излучение. В связи с последним, исследования in vitro и in vivo показали, что фотолиз фолата, индуцированный ультрафиолетовым излучением, снижает уровень фолата и играет роль в этиологии ДНТ не только у людей, но и у других видов земноводных. Поэтому защита от фотолиза фолата, вызванного ультрафиолетовым излучением, необходима для эволюции человеческих популяций, живущих в тропических регионах, где воздействие ультрафиолетового излучения в течение года высоко. Одной из естественных адаптаций организма является повышение концентрации меланина в коже. Меланин действует как оптический фильтр, рассеивающий входящие ультрафиолетовые лучи, или как антиоксидант, стабилизирующий опасные фотохимические продукты. Многочисленные исследования показали, что высокая степень меланизации кожного покрова, как защита от фотолиза фолата у коренных американцев или афроамериканцев, коррелирует с более низкой общей частотой возникновения ДНТ.

Inadequate levels of folate (vitamin B9) and vitamin B12 during pregnancy have been found to lead to increased risk of NTDs. Although both are part of the same biopathway, folate deficiency is much more common and therefore more of a concern. Failure of post translational methylation of the cytoskeleton, required for differentiation has been implicated in neural tube defects. Vitamin B12 is also an important receptor in the folate biopathway such that studies have shown deficiency in vitamin B12 contributes to risk of NTDs as well. There is substantial evidence that direct folic supplementation increases blood serum levels of bioavailable folate even though at least one study have shown slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver. A diet rich in natural folate (350 μg/d) can show as much increase in plasma folate as taking low levels of folic acid (250 μg/d) in individuals However a comparison of general population outcomes across many countries with different approaches to increasing folate consumption has found that only general food fortification with folic acid reduces neural tube defects. While there have been concerns about folic acid supplementation being linked to an increased risk for cancer, a systematic review in 2012 shows there is no evidence except in the case of prostate cancer which indicates a modest reduction in risk. There have been studies showing the relationship between NTDs, folate deficiency and the difference of skin pigmentation within human populations across different latitudes. There are many factors that would influence the folate levels in human bodies: (i) the direct dietary intake of folic acid through fortified products, (ii) environmental agents such as UV radiation. In concern with the latter, the UV radiation induced folate photolysis has been shown via in vitro and in vivo studies to decrease the folate level and implicate in etiology of NTDs not only in humans but other amphibian species. Therefore, a protection against the UV radiation induced photolysis of folate is imperative for the evolution of human populations living in tropical regions where the exposure to UV radiation is high over the year. One body natural adaptation is to elevate the concentration of melanin inside the skin. Melanin works as either an optical filter to disperse the incoming UV radiation rays or free radical to stabilize the hazardous photochemical products. Multiple studies have demonstrated the highly melanized integument as a defense against folate photolysis in Native Americans or African Americans correlates with lower occurrence of NTDs in general.

Генетические дефекты

Как сообщают Бруно Реверсаде и его коллеги, инактивация киназы NUAK2 у человека вызывает аненцефалию.

Взаимодействие генов и окружающей среды

Дефицит фолиевой кислоты сам по себе не является причиной дефектов нервной трубки. Связь между снижением частоты дефектов нервной трубки и приемом добавок фолиевой кислоты обусловлена взаимодействием генов и факторов окружающей среды, например, повышенной восприимчивостью, вызванной вариантом C677T метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Прием фолиевой кислоты во время беременности снижает распространенность дефектов нервной трубки, предотвращая воздействие этой, в ином случае субклинической, мутации на усугубляющие факторы. Другие потенциальные причины включают антиметаболиты фолиевой кислоты (например, метотрексат), микотоксины в загрязненной кукурузной муке, мышьяк, гипертермию на ранних стадиях развития и радиацию. Ожирение матери также установлено как фактор риска развития дефектов нервной трубки. Исследования показали, что как курение матери, так и пассивное курение увеличивают риск дефектов нервной трубки у потомства. Механизм, посредством которого воздействие матери на табачный дым может повысить риск дефектов нервной трубки у потомства, подтверждается несколькими исследованиями, демонстрирующими связь между курением и повышением уровня гомоцистеина. Курение во время беременности, включая пассивное воздействие, может увеличить риск дефектов нервной трубки. Все вышеперечисленное может действовать путем нарушения нормального метаболизма фолиевой кислоты и клеточных процессов, связанных с метилированием фолиевой кислотой, поскольку существует несколько генов этого типа, связанных с дефектами нервной трубки.

Другое

Прием добавок фолиевой кислоты снижает распространенность дефектов нервной трубки примерно на 70%, что свидетельствует о том, что 30% из них не связаны с недостатком фолиевой кислоты и обусловлены другими причинами, нежели изменения в паттернах метилирования. Существует множество других генов, связанных с дефектами нервной трубки, которые могут быть ответственны за дефекты, нечувствительные к фолиевой кислоте.

Диагноз

Исследования на наличие дефектов нервной трубки включают ультразвуковое исследование и измерение уровня альфа-фетопротеина в материнской сыворотке (MSAFP). Ультразвуковое исследование во втором триместре беременности рекомендуется в качестве основного метода скрининга дефектов нервной трубки (НТЗ), а MSAFP – в качестве вторичного. Это обусловлено большей безопасностью, повышенной чувствительностью и более низкой частотой ложноположительных результатов ультразвукового исследования по сравнению с MSAFP. Часто эти дефекты выявляются при рождении, но некоторые могут быть диагностированы значительно позже. Повышенный уровень MSAFP, определяемый на сроке 16–18 недель беременности, является хорошим предиктором открытых дефектов нервной трубки, однако тест характеризуется очень высокой частотой ложноположительных результатов (2% всех женщин, прошедших тестирование в Онтарио, Канада, в период с 1993 по 2000 год, показали положительный результат, несмотря на отсутствие открытого дефекта нервной трубки, хотя общемировая частота ложноположительных результатов составляет около 5%), и этот скрининговый тест выявляет лишь часть дефектов нервной трубки (73% в том же исследовании в Онтарио). Комбинированный скрининг с использованием MSAFP и стандартной ультразвуковой диагностики обеспечивает наилучшую выявляемость, хотя точность ультразвуковой диагностики зависит от квалификации специалиста и качества оборудования.

Профилактика

Было показано, что частота дефектов нервной трубки снижается при поддержании адекватного уровня фолиевой кислоты до и во время беременности. Это достигается за счет употребления продуктов, богатых фолиевой кислотой, и приема добавок с фолиевой кислотой. В 1996 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовало нормативные акты, требующие добавления фолиевой кислоты в обогащенный хлеб, крупы, муку и другие зерновые продукты. Аналогичные нормативные акты сделали обязательным обогащение определенных зерновых продуктов фолиевой кислотой в Канаде к 1998 году. В течение первых четырех недель беременности (когда большинство женщин даже не подозревают о своей беременности) необходимое потребление фолата имеет важное значение для нормального протекания процесса нейруляции. Поэтому всем, кто может забеременеть, рекомендуется употреблять продукты, обогащенные фолиевой кислотой, или принимать добавки в дополнение к употреблению продуктов, богатых фолатом, чтобы снизить риск серьезных врожденных дефектов. В Канаде было показано, что обязательное обогащение определенных продуктов питания фолиевой кислотой снизило частоту возникновения дефектов нервной трубки на 46% по сравнению с частотой до введения обязательного обогащения. Однако, при планировании беременности не рекомендуется полагаться исключительно на диету, богатую фолатом, для профилактики дефектов нервной трубки, поскольку обычная диета обычно не содержит достаточного количества фолата для удовлетворения потребностей во время беременности. Всем, кто может забеременеть, рекомендуется получать 400 микрограммов фолиевой кислоты ежедневно. Эту суточную дозу в 400 мкг фолиевой кислоты можно найти в большинстве поливитаминов, предназначенных для женщин. Более высокие дозы содержатся в пренатальных поливитаминах, но они могут быть не нужны всем. Женщинам, у которых ранее рождался ребенок с дефектом нервной трубки и которые планируют повторную беременность, может быть полезно принимать добавку, содержащую 4,0 мг в день, по рекомендации врача. Успех хирургического вмешательства часто зависит от объема мозговой ткани, вовлеченной в энцефалоцеле. Целью лечения дефектов нервной трубки является обеспечение пациенту максимально возможного уровня функционирования и независимости. Внутриутробная хирургия на плоде до 26 недель беременности проводилась с надеждой на улучшение результатов, включая уменьшение порока Арнольда-Чиари и, следовательно, снижение потребности в вентрикулоперитонеальном шунте, однако эта процедура сопряжена с очень высоким риском как для матери, так и для ребенка и считается крайне инвазивной, при этом существует вопрос о том, что положительные результаты могут быть связаны с ошибками отбора, а не с реальной пользой. Кроме того, эта операция не является излечением от всех проблем, связанных с дефектом нервной трубки. Другие направления исследований включают тканевую инженерию и терапию стволовыми клетками, но эти исследования пока не применялись на людях.

Incidence of neural tube defects has been shown to decline through maintenance of adequate folic acid levels prior to and during pregnancy. This is achieved through dietary sources and supplementation of folic acid. In 1996, the United States Food and Drug Administration published regulations requiring the addition of folic acid to enriched breads, cereals, flour and other grain products. Similar regulations made it mandatory to fortify selected grain products with folic acid in Canada by 1998. During the first four weeks of pregnancy (when most women do not even realize that they are pregnant), adequate folate intake is essential for proper operation of the neurulation process. Therefore, any individuals who could become pregnant are advised to eat foods fortified with folic acid or take supplements in addition to eating folate rich foods to reduce the risks of serious birth defects. In Canada, mandatory fortification of selected foods with folic acid had been shown to reduce the incidence of neural tube defects by 46% compared to incidence prior to mandatory fortification. However, relying on eating a folate rich diet alone is not recommended for preventing neural tube defects when trying to conceive because a regular diet usually does not contain enough folate to reach pregnancy requirements. All individuals who have the ability to become pregnant are advised to get 400 micrograms of folic acid daily. This daily 400 mcg dose of folic acid can be found in most multivitamins advertised as for women. Higher doses can be found in pre natal multivitamins but those doses may not be necessary for everyone. Individuals who have previously given birth to a child with a neural tube defect and are trying to conceive again may benefit from a supplement containing 4.0 mg daily, following advice provided by their doctor. The success of surgery often depends on the amount of brain tissue involved in the encephalocele. The goal of treatment for NTDs is to allow the individual to achieve the highest level of function, and independence. Fetal surgery in utero before 26 weeks gestation has been performed with some hope that there is benefit to the outcome including a reduction in Arnold–Chiari malformation and thereby decreases the need for a ventriculoperitoneal shunt but the procedure is very high risk for both mother and baby and is considered extremely invasive with questions that the positive outcomes may be due to ascertainment bias and not true benefit. Further, this surgery is not a cure for all problems associated with a neural tube defect. Other areas of research include tissue engineering and stem cell therapy but this research has not been used in humans.

Эпидемиология

В 2010 году дефекты нервной трубки стали причиной 71 000 смертей во всем мире. Неизвестно, насколько распространено это состояние в странах с низким уровнем дохода. Ранее частота встречаемости НТП при рождении была надежным показателем фактического числа детей, затронутых этими заболеваниями. Однако, благодаря прогрессу в технологиях и возможности пренатальной диагностики, частота встречаемости при рождении больше не является достоверной. Подсчет случаев при рождении может быть наиболее практичным методом, но наиболее точным было бы учитывать как мертворождения, так и живорождения. Большинство исследований, рассчитывающих частоту встречаемости, включают только данные о живорождениях и мертворождениях и, как правило, исключают данные об абортах и выкидышах. Аборты вносят значительный вклад в частоту встречаемости; одно исследование показало, что в 1986 году была прервана лишь четверть беременностей с выявленными НТП, но к 1999 году эта цифра уже удвоилась. Эти данные ясно показывают, что исключение данных об абортах может существенно исказить частоту встречаемости. Это также может объяснить кажущееся снижение частоты встречаемости. Если аборты не учитываются в статистике, но половина выявленных случаев прерывается, данные могут показывать снижение частоты встречаемости, в то время как на самом деле она не снижается. Однако, степень влияния этого фактора на частоту встречаемости неясна, поскольку уровень абортов и достижения в области технологий значительно различаются в разных странах. Существует множество материнских факторов, которые также влияют на частоту встречаемости НТП, включая возраст матери и ожирение, а также социально-экономический статус и многие другие. Хотя возраст матери не оказывает существенного влияния на частоту встречаемости, установлено, что как пожилые, так и очень молодые матери подвергаются повышенному риску. В то время как возраст матери может не иметь большого значения, у матерей с индексом массы тела более 29 риск рождения ребенка с НТП удваивается. Исследования также показали, что у матерей с тремя и более предыдущими детьми умеренно повышен риск рождения ребенка с НТП.

Neural tube defects resulted in 71,000 deaths globally in 2010. It is unclear how common the condition is in low income countries. Prevalence rates of NTDs at birth used to be a reliable measure for the actual number of children affected by the diseases. However, due to advances in technology and the ability to diagnose prenatally, the rates at birth are no longer reliable. Measuring the number of cases at birth may be the most practical way, but the most accurate way would be to include stillbirths and live births. Most studies that calculate prevalence rates only include data from live births and stillborn children and normally exclude the data from abortions and miscarriages. Abortions are a huge contributing factor to the prevalence rates; one study found that in 1986 only a quarter of the pregnancies with an identified NTD were aborted, but that number had already doubled by 1999. Through this data, it is clear that excluding data from abortions could greatly affect the prevalence rates. This could also possibly explain why prevalence rates have appeared to drop. If abortions are not being included in the data but half of the identified cases are being aborted, the data could show that prevalence rates are dropping when they actually are not. However, it is unclear how much of an impact these could have on prevalence rates due to the fact that abortion rates and advances in technology vary greatly by country. There are many maternal factors that also play a role in prevalence rates of NTDs. These factors include things like maternal age and obesity all the way to things like socioeconomic status along with many others. Maternal age has not been shown to have a huge impact on prevalence rates, but when there has been a relationship identified, older mothers along with very young mothers are at an increased risk. While maternal age may not have a huge impact, mothers that have a body mass index greater than 29 double the risk of their child having an NTD. Studies have also shown that mothers with three or more previous children show moderate risk for their next child having an NTD.