Введение

Рецессивное генетическое заболевание

Псевдоксантома эластическая (PXE) – это генетическое заболевание, вызывающее минерализацию эластических волокон в некоторых тканях. Наиболее частые проблемы возникают в коже и глазах, а затем – в кровеносных сосудах в виде преждевременного атеросклероза. PXE обусловлен аутосомно-рецессивными мутациями в гене ABCC6, расположенном на коротком плече хромосомы 16 (16p13.1).

Дерматологические проявления

Обычно псевдоксантома эластикум поражает кожу в первую очередь, часто в детстве или раннем подростковом возрасте. Формируются небольшие желтоватые папулы, а кожная дряблость в основном проявляется на шее, в подмышечных впадинах, паху и в складках сгиба (внутренней поверхности локтей и коленей). Кожа может становиться дряблой и избыточной. У многих людей наблюдаются "косые подбородочные складки" (горизонтальные борозды на подбородке). Поражения бессимптомны и характеризуются стохастическим характером роста и распространения.

Глазные проявления

PXE первоначально поражает сетчатку, вызывая вмятины мембраны Бруха (тонкой мембраны, разделяющей богатый сосудами слой от пигментного слоя сетчатки), которые видны только при офтальмологическом обследовании. Это состояние называется "кожа апельсина" (peau d'orange – французский термин, означающий "кожу апельсина"). В конечном итоге минерализация эластических волокон в мембране Бруха приводит к образованию трещин, называемых ангиоидными полосами, которые расходятся от зрительного нерва. Сами по себе ангиоидные полосы не вызывают искажения зрения, даже если они проходят через область фовеи. Этот симптом наблюдается почти у всех пациентов с PXE и обычно выявляется спустя несколько лет после появления кожных проявлений. Эти трещины могут позволить мелким кровеносным сосудам, которые ранее удерживались мембраной Бруха, проникнуть в сетчатку. Эти сосуды иногда кровоточат, и эти кровоизлияния в сетчатку могут привести к потере центрального зрения. Потеря зрения является серьезной проблемой для многих пациентов с PXE.

Сердечно-сосудистые проявления

PXE вызывается минерализацией соединительных тканей, преимущественно в коже, глазах и кровеносных сосудах. В результате минерализованного накопления в сосудистой стенке у пациентов может повыситься риск перемежающейся хромоты – состояния, при котором физические упражнения вызывают судорожные боли в ноге, а также заболевания периферических артерий. Церебральная ишемия при PXE вызвана окклюзионным заболеванием мелких сосудов.

Другие проявления

Хотя о возможных гастроэнтерологических проявлениях известно немного, желудочно-кишечное кровотечение – редкий симптом и обычно связано с кровотечением из желудка. Другие редкие неврологические осложнения могут включать внутричерепные аневризмы, субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния.

Генетика

В 80% клинических случаев псевдоксантомы эластикума обнаруживаются мутации в гене ABCC6. Описаны мутации практически во всех участках гена, всех типов (миссенс, нонсенс, изменение сплайсинга, вставка, небольшое или крупное делеция). Несмотря на сообщения об аутосомно-доминантном типе наследования, обычно наблюдается аутосомно-рецессивный тип (оба родителя должны быть носителями, и существует 25% вероятность того, что ребенок унаследует обе мутантные копии гена и, следовательно, заболеет). Одно исследование предположило, что мутации, приводящие к полному отсутствию белка ABCC6, вызывают более тяжелое течение заболевания, однако это не было подтверждено в последующих сериях случаев. Учитывая вариабельность возраста манифестации и тяжести заболевания, вероятно, что в развитии болезни могут играть роль другие, пока неизвестные факторы риска (генетические, экологические и связанные с образом жизни). У пациентов с гемоглобинопатиями (серповидноклеточной анемией и талассемией) описан синдром, практически не отличимый от наследственной PXE, посредством недостаточно изученного механизма. Мутации в гене ABCC6 также могут вызывать генерализованную артериальную кальцификацию у младенцев. В некоторых случаях PXE мутации в ABCC6 не обнаруживаются, и в развитии заболевания могут быть задействованы другие гены, такие как ENPP1.

Лечение

Нет подтвержденного лечения, которое напрямую воздействует на течение заболевания. Существует ряд потенциальных методов лечения, которые в настоящее время испытываются или недавно прошли испытания, включая магний, эдидронат, PPi и ингибиторы неспецифической щелочной фосфатазы тканей. Учитывая, что гетерозиготные мутации ABCC6 вызывают незначительные симптомы PXE, это заболевание является перспективным кандидатом для генной терапии. Некоторые предварительные опыты, подтверждающие принцип действия, были проведены на мышах и позволили облегчить некоторые симптомы PXE, однако, как и в случае любой генной терапии, существует множество препятствий, которые необходимо преодолеть, включая обеспечение продолжительности эффекта и снижение риска инсерционного мутагенеза и серьезных иммунных реакций.

История

Первое описание PXE, отличающее его от других ксантом, было сделано доктором Фердинандом Жаном Дарье в 1896 году. В более ранней литературе используется эпоним "синдром Грёнблада-Страндберга" в честь двух врачей, внесших дальнейший вклад в изучение проявлений этого заболевания. PXE уникально тем, что именно непрофессионал обнаружил мутировавший ген, вызывающий его. Мутация гена ABCC6 была одновременно обнаружена четырьмя исследовательскими группами, которые опубликовали свои результаты одновременно. Ведущими исследователями были (в порядке даты публикации): Jouni Uitto. PXE International предоставила бесплатную лицензию на использование гена любой лаборатории для клинических тестов и исследований. PXE International продолжает владеть и поддерживать другие патенты (на диагностику и лечение). PXE International, организация поддержки пациентов, была основана в 1995 году Патриком и Шэрон Терри после постановки диагноза их двоим детям. В её реестре зарегистрировано 4600 пациентов.