Жалған ксантома эластика: генетикалық аурудың сипаттамасы
Pseudoxanthoma elasticum
Псевдоксантома эластика (PXE) – генетикалық ауру, тері, көздерде, қан тамырларында өзгерістерге алып келеді. ABCC6 генінің мутациясы себебі. Симптомы бала кезінде басталады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Рецессивті генетикалық ауру
Recessive genetic disease
Псевдоксантома эластикум (PXE) – кейбір тіндердегі эластикалық талшықтардың минералдануына себеп болатын генетикалық ауру. Ең көп кездесетін мәселелер тері мен көздерде туындайды, ал кейіннен қан тамырларында ерте атеросклероз түрінде пайда болады. PXE 16-шы хромосоманың (16p13.1) қысқа қолқасындағы ABCC6 геніндегі аутосомалық рецессивті мутациялардың нәтижесінде дамиды.
Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is a genetic disease that causes mineralization of elastic fibers in some tissues. The most common problems arise in the skin and eyes, and later in blood vessels in the form of premature atherosclerosis. PXE is caused by autosomal recessive mutations in the ABCC6 gene on the short arm of chromosome 16 (16p13.1).
Дерматологиялық көріністер
Көбінесе псевдоксантома эластикум алдымен теріге әсер етеді, көбінесе балалық шақта немесе жасөспірім кезеңінде. Кішкентай, сары түсті дөңгелек түзілімдер пайда болады, ал терінің серпімділігінің жоғалтуы негізінен мойын, қолтық асты, шақыр және буын иілген жерлерде (шынтақ және тізелердің ішкі жағы) байқалады. Тері бос және артық болуы мүмкін. Көптеген адамдарда "көлденең иек ойықтары" (иектегі көлденең жолақтар) кездеседі. Бұл түзілімдер ешқандай белгілер бермейді және олардың өсуі мен таралуы кездейсоқ сипатта болады.
Usually, pseudoxanthoma elasticum affects the skin first, often in childhood or early adolescence. Small, yellowish papular lesions form and cutaneous laxity mainly affect the neck, axillae (armpits), groin, and flexural creases (the inside parts of the elbows and knees). Skin may become lax and redundant. Many individuals have "oblique mental creases" (horizontal grooves of the chin). The lesions are asymptomatic and have a stochastic pattern of growth and spread.
Көздің көріністері
PXE алдымен желкөздің Брух мембранасында (қан тамырларына бай қабатты желкөздің пигменттелген қабатынан бөлетін жұқа мембрана) ойыс пайда болуы арқылы әсер етеді, ол тек офтальмологиялық тексеру кезінде ғана көрінеді. Бұл "пеу д’оранж" (француз тілінде "апельсин қабығы" деген мағынаны білдіреді) деп аталады. Соңында, Брух мембранасындағы серпімді талшықтардың минералдануы көру нервісінен радиальды таралатын ангиоидтық жолақтар деп аталатын жарықтарды құрайды. Ангиоидтық жолақтардың өзі, тіпті олар фовеялық аймаққа өтсе де, көрудің бұрмалануына себеп болмайды. Бұл белгі PXE-мен ауыратын дерлік барлық науқаста кездеседі және әдетте тері зақымдануы басталганан кейін бірнеше жылдан соң байқалады. Бұл жарықтар Брух мембранасымен ұсталып тұрылған кішкентай қан тамырларының желкөзге енуіне мүмкіндік береді. Кейде бұл қан тамырларынан қан ағып, соның салдарынан желкөздің қан кетуі орталық көрудің жоғалуына алып келуі мүмкін. Көптеген PXE науқастары үшін көру қабілетінің жоғалуы маңызды мәселе болып табылады.
PXE first affects the retina through a dimpling of the Bruch membrane (a thin membrane separating the blood vessel rich layer from the pigmented layer of the retina), that is only visible during ophthalmologic examinations. This is called peau d'orange (a French term meaning "skin of the orange"). Eventually the mineralization of the elastic fibers in the Bruch membrane create cracks called angioid streaks that radiate out from the optic nerve. Angioid streaks themselves do not cause distortion of vision, even if they cross into the foveal area. This symptom is present in almost all PXE patients and is usually noticed a few years after the onset of cutaneous lesions. These cracks may allow small blood vessels that were originally held back by Bruch's membrane to penetrate the retina. These blood vessels sometimes leak, and these retinal hemorrhages may lead to the loss of central vision. Vision loss is a major issue in many PXE patients.
Жүрек- қан тамырлары ауруының белгілері
PXE негізінен тері, көз және қан тамырларындағы жалғастырғыш тіндерде минералданудан туындайды. Қан тамырлары қабырғасында минералдық заттар жиналу нәтижесінде, пациенттерде үдемелі арық ауруы, яғни жаттығу кезінде аяқтағы ауыру синдромы және перифериялық артерия ауруы қаупі артуы мүмкін. PXE кезіндегі ми ишемиясы ұсақ тамырлардың бітелуінен туындайды.
PXE is caused by mineralization in connective tissues in mainly the skin, eyes, and blood vessels. As a result of mineralized buildup in the vascular wall, patients may. be at a greater risk for intermittent claudication, a condition in which cramping pain in the leg is induced by exercise, and peripheral artery disease Cerebral ischemia in PXE is caused by small vessel occlusive disease.
Басқа көріністер
Мүмкін болатын гастроэнтерологиялық көріністер туралы көп мәлімет болмаса да, асқазан-ішек қан кетуі сирек кездесетін белгі болып табылады және көбінесе асқазаннан қан кетумен байланысты. Басқа сирек неврологиялық асқынуларға бас ішілік аневризмалар, құрсақ асты және ми ішілік қан кетулер жатуы мүмкін.
Although not much is known about potential gastroenterological manifestations, gastrointestinal bleeding is a rare symptom and usually involved bleeding from the stomach. Other rare neurological complications may include intracranial aneurysms, subarachnoid and intracerebral hemorrhages.
Генетика
Псевдоксантома эластикумның 80% клиникалық жағдайларында ABCC6 генінде анықталатын мутациялар болады. Геннің дерлік барлық бөліктерінде, барлық типтегі (мағыналық қате, тоқтау кодонының пайда болуы, тігіс өзгерісі, енгізілу, кішкентай немесе үлкен жойылу) мутациялар сипатталған. Автосомалық доминантты мұрағалу туралы хабарламалар болғанымен, мұрағалу әдетте аутосомалық рецессивті болады (екеуі де ата-анасы тасымалдаушы болуы керек, және баланың геннің екі бұзық көшірмесін мұраға алу және осылайша ауруды дамыту ықтималдығы 25%). Бір зерттеуде ABCC6 ақуызының толық жоқтығын тудыратын мутациялар аурудың ауыр түрін қозғауы мүмкін екені көрсетілді, бірақ бұл кейінгі жағдайлар сериясында расталмады. Аурудың басталу жасы мен ауырлығының әртүрлілігін ескере отырып, басқа белгісіз қауіп факторларының (генетикалық, қоршаған орта және өмір салты) да қатысы болуы мүмкін. Гемоглобинопатиясы (орақ жасушалы ауру және талассемия) бар пациенттерде тұқым қуалайтын PXE-ден ажыратуға болмайтын синдром сипатталған, оның механизмі толыққанды түсініксіз. ABCC6 мутациялары нәрестелік шақтағы артериялардың жалпы кальцификациясына да себеп болуы мүмкін. PXE-дің кейбір жағдайларында ABCC6 мутациялары табылмағанда, ENPP1 сияқты басқа гендердің қатысы болуы мүмкін.
80% of clinical cases of pseudoxanthoma elasticum have detectable mutations in the ABCC6 gene. Mutations in almost all parts of the gene have been described, of all types (missense, nonsense, splice alteration, insertion, small deletion or large deletion). Although there have been reports of autosomal dominant inheritance, the inheritance is typically autosomal recessive (both parents need to be carriers, and there is a 25% chance that a child will inherit both abnormal copies of the gene and therefore develop the condition). One study suggested that mutations causing total absence of an ABCC6 protein caused a more severe disease, but this could not be confirmed in a subsequent case series. Given the variations in age of onset and severity it is likely that other unknown risk factors (genetic, environmental, and lifestyle) may be involved. A syndrome almost indistinguishable from hereditary PXE has been described in patients with hemoglobinopathies (sickle cell disease and thalassemia) through a poorly understood mechanism. Mutations in ABCC6 can also cause generalized arterial calcification of infancy. In some cases of PXE, mutations in ABCC6 cannot be found, and other genes such as ENPP1 may be implicated.
Емдеу
Расталған емдеудің ауру процесіне тікелей әсер ететін түрі жоқ. Қазіргі уақытта сынақтан өтіп жатқан немесе жақында сынақтан өткен бірнеше мүмкін емдеулер бар, олардың ішінде магний, эдидронат, PPi және тіндік емес сілкілі фосфатаза тежегіштері бар. ABCC6 гетерозиготалық мутациялары PXE симптомдарының азаюына себеп болатындықтан, бұл ауру гендік терапияға жарайтын кандидат болып табылады. Тышқандарда жүргізілген алғашқы тәжірибелер PXE симптомдарын жеңілдетті, бірақ барлық гендік терапия сияқты, емдеудің ұзақ мерзімді тиімділігін қамтамасыз ету және инсерциялық мутагенез және күшті иммундық реакциялар қаупін азайту сияқты көптеген қиындықтарды еңсеру қажет.
There is no confirmed treatment that directly interferes with the disease process. There are a number of potential treatments that are currently being tested or have just undergone testing including magnesium, etidronate, PPi, and tissue nonspecific alkaline phosphatase inhibitors. Given that ABCC6 heterozygous mutations result in few symptoms of PXE, this disease is a candidate for gene therapy. Some initial proof of principle experiments have been done in mice that have relieved some of symptoms of PXE, but as with all gene therapy treatments, there are many hurdles that must be over come including insuring that the treatment will be long lasting and reducing the risk of insertional mutagenesis and severe immune reactions.
Тарих
ПХЭ-ді басқа ксантомалық жағдайлардан ерекшелейтін алғашқы сипаттаманы 1896 жылы доктор Фердинанд Жан Дарье жасаған. «Грёнблад-Штрандберг синдромы» атауы ескі әдебиеттерде аурудың белгілерін одан әрі зерттеген екі дәрігердің есімімен қолданылады. PXE ерекшелігі – мутацияланған генін дәл қарапайым адам ашқан жалғыз ауру. ABCC6 генінің мутациясы төрт зерттеу тобы тарапынан бір уақытта анықталды, олардың барлығы да бірдей уақытта жарияланды. Бас зерттеушілер (жарияланған күні бойынша): Jouni Uitto. PXE International генді клиникалық тестілеу және зерттеу жүргізу үшін кез келген зертханаға тегін лицензиялады. PXE International басқа патенттерді (диагностика және емдеу патенттері) сақтап, күтіп келеді. PXE International, қолдау көрсету ұйымы, 1995 жылы Патрик пен Шэрон Терридің екі баласына диагноз қойылғаннан кейін құрылды. Онда 4600 адамнан тұратын зардап шеккендердің тізілімі бар.
The first description of PXE that distinguished it from other xanthoma conditions was by Dr Ferdinand Jean Darrier in 1896. The eponym "Grönblad Strandberg syndrome" is used in older literature, after two physicians who made further discoveries in the disease manifestations. PXE has the distinction of being the only disease for which a layperson is the discover of the mutated gene. The ABCC6 gene mutation was discovered simultaneously by four research teams, all of which published at the same time. The principal investigators were (in order of the date of publication): Jouni Uitto, PXE International freely licensed the gene to any lab for clinical testing and research. PXE International continues to hold and maintain other patents (diagnosis and treatment patents). PXE International, a support organization, was founded in 1995, by Patrick and Sharon Terry, following the diagnosis of their two children. It has a registry of 4,600 affected individuals.