Введение

Клофазимин, продаваемый под торговой маркой Lamprene, – это лекарственный препарат, используемый в сочетании с рифампицином и дапсоном для лечения лепры. Доказательств, достаточных для подтверждения его эффективности при других заболеваниях, а также в сочетании с амикацином и кларитромицином, недостаточно. Однако в Соединенных Штатах клофазимин классифицируется как лекарство-сирота, не доступен в аптеках, а его применение при лечении MAC контролируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Принимается внутрь и был одобрен для медицинского применения в США в 1986 году. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В США препарат не поступает в коммерческую продажу, но может быть получен через Министерство здравоохранения и социальных служб США. Первые исследования показали, что клофазимин подавляет репликацию SARS-CoV-2 в лабораторных условиях (in vitro) и снижает вирусную нагрузку и воспаление в легких на животных моделях.

Побочные эффекты

Клофазимин вызывает розовую или коричневатую пигментацию кожи у 75–100% пациентов в течение нескольких недель, а также аналогичное изменение цвета большинства жидкостей и выделений организма. Эти изменения цвета обратимы, но для их исчезновения могут потребоваться месяцы или годы. В медицинской литературе есть данные о том, что у некоторых пациентов, принимавших клофазимин, развилась депрессия, в некоторых случаях приведшая к самоубийству. Предполагается, что депрессия была вызвана хроническим изменением цвета кожи. Также сообщается о случаях ихтиоза и сухости кожи в ответ на применение этого препарата (8–28%), а также о сыпи и зуде (1–5%).

Механизм

Клофазимин действует, связываясь с гуаниновыми основаниями бактериальной ДНК, тем самым блокируя функцию матрицы ДНК и подавляя пролиферацию бактерий. Он также повышает активность бактериальной фосфолипазы А2, что приводит к высвобождению и накоплению лизофосфолипидов.

Клофазимин также является ФИАСМА (функциональным ингибитором кислой сфингомиелиназы).

Метаболизм

Биологический период полувыведения клофазимина составляет около 70 дней. При вскрытии умерших пациентов, принимавших клофазимин, обнаруживались кристаллические агрегаты в слизистой оболочке кишечника, печени, селезенке и лимфатических узлах.

История

Клофазимин, первоначально известный как B663, был впервые синтезирован в 1954 году группой ученых из Тринити-колледжа в Дублине: Фрэнк Виндер, Дж. Г. Белтон, Стэнли МакЭлинни, М. Л. Коналти, Шон О'Салливан и Дермот Твомми под руководством Винсента Барри. Изначально клофазимин разрабатывался как препарат против туберкулеза, но оказался неэффективным. В 1959 году исследователь Ю. Т. Чанг выявил его эффективность в борьбе с проказой. После клинических испытаний, проведенных в Нигерии и других странах в 1960-х годах, швейцарская фармацевтическая компания Novartis запустила препарат в 1969 году под торговой маркой Lamprene. В декабре 1986 года компания Novartis получила одобрение FDA на клофазимин как лекарство для редких заболеваний. В настоящее время препарат больше не доступен в коммерческой продаже в Соединенных Штатах, поскольку Novartis прекратила его производство для американского рынка, и в США не продаются ни генерические аналоги, ни другие торговые марки, хотя одобрение FDA сохраняется.

Общество и культура

Клофазимин продается под торговой маркой Lamprene компанией Novartis, хотя в некоторых странах, например в США, его выпуск прекращен. В многих странах доступны и другие торговые марки. Еще одним производителем молекулы клофазимина является Sangrose Laboratories, расположенная в Мавеликаре, Индия.

Исследования

Иммуносупрессивные эффекты клофазимина были немедленно замечены при применении в моделях на животных. Первыми сообщалось о подавлении макрофагов благодаря стабилизации лизосомальной мембраны клофазимином. Клофазимин также продемонстрировал дозозависимое ингибирование подвижности нейтрофилов, трансформацию лимфоцитов, пролиферацию PBMC, индуцированную митогенами, и солюбилизацию уже сформированных иммунных комплексов, опосредованную комплементом in vitro. Механистическое исследование клофазимина в отношении человеческих Т-клеток показало, что этот препарат является блокатором Kv1.3 (KCNA3) канала. Это указывает на потенциальную возможность использования клофазимина для лечения рассеянного склероза, ревматоидного артрита и сахарного диабета 1 типа, поскольку высокоэффекторные Т-клетки памяти Kv1.3 (TEM) активно участвуют в развитии этих заболеваний, а активность Kv1.3 необходима для стимуляции и пролиферации TEM посредством регуляции притока кальция в Т-клетки. Ряд клинических испытаний, направленных на выявление иммуносупрессивной активности клофазимина, был проведен еще до его одобрения FDA для лечения лепры. Впервые было сообщено об эффективности препарата при лечении хронической дискоидной красной волчанки, при этом у 17 из 26 пациентов была достигнута ремиссия. Однако позднее другая группа исследователей установила его неэффективность при лечении диффузной, фоточувствительной, системной красной волчанки. Также имеются отдельные сообщения об успешном применении клофазимина при других аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз и гранулематозный хелит Мишера.