Палифермин: Исследования безопасности, фармакокинетики и эффективности при мукозите.

Введение

Фармацевтический препарат Палифермин (торговое название Kepivance, продается компанией Biovitrum) — это укороченный рекомбинантный фактор роста кератиноцитов человека (KGF), производимый в Escherichia coli. KGF стимулирует рост клеток, выстилающих слизистую оболочку полости рта и кишечника.

Терапевтическое применение

Когда пациенты с заболеваниями крови, такими как лейкемия и лимфома, проходят высокодозную химиотерапию и лучевую терапию перед трансплантацией костного мозга, у них часто развивается тяжелый оральный мукозит. Палифермин снижает частоту возникновения и продолжительность тяжелого орального мукозита, защищая клетки и стимулируя рост новых эпителиальных клеток для восстановления слизистого барьера. Палифермин также изучается для профилактики и лечения орального мукозита и дисфагии (затрудненного глотания) при других видах рака.

Фаза I

Исследование 950170: первое исследование на людях включало введение препарата подкожно. Это исследование было прекращено досрочно из-за большого количества нежелательных реакций, наблюдаемых вокруг/в месте инъекции. Исследование 960136: (эскалация дозы). Целью исследования являлось определение безопасности и переносимости, биологической активности и фармакокинетического профиля у 61 здорового добровольца. Исследование включало в себя однократную дозу, а также комбинацию из 3 ежедневных доз (от 0,2 до 20 микрограммов/кг), вводимых последовательно. Было установлено, что однократные дозы не привели к заметному образованию эпителиальных клеток. Исследование 970136 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, эскалация дозы). Предназначено для определения безопасности и переносимости, а также фармакокинетики однократной дозы, введенной внутривенно (в диапазоне от 5 до 20 микрограммов/кг) у 24 здоровых добровольцев. Было установлено, что системное воздействие пропорционально введенной дозе. Отмечалось экстраваскулярное распределение препарата. Исследование 970290 (открытое исследование). Целью исследования являлась оценка фармакокинетических свойств препарата и межсубъектной вариабельности у четырех здоровых мужчин-добровольцев. Было установлено, что высокая межсубъектная вариабельность не была причиной ошибок в дозировке в предыдущих исследованиях. Исследование 970276 (эскалация дозы). Целью исследования являлось определение безопасности и переносимости, фармакокинетических и фармакодинамических свойств препарата по сравнению с плацебо у 18 здоровых добровольцев. Исследование включало ежедневные внутривенные дозы в течение трех последовательных дней (20 или 40 микрограммов/кг). Было установлено, что у пациентов, получавших три ежедневные дозы 40 микрограммов/кг, наблюдалось адекватное образование эпителиальных клеток в слизистой оболочке полости рта. Также было определено прогнозируемое повышение уровня амилазы и липазы. Исследование 20010192 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, эскалация дозы). Целью исследования являлось определение безопасности и переносимости, фармакокинетических и фармакодинамических свойств препарата по сравнению с плацебо путем использования одной внутривенной дозы (от 60 до 250 микрограммов/кг) у 84 здоровых добровольцев. Было установлено, что после первых 30 минут (после введения внутривенной дозы) произошло быстрое снижение концентрации, за которым последовало плато, достигнутое через 1,5 часа. После достижения шести часов после введения дозы последовательно наблюдалось снижение концентрации. Также было отмечено, что при увеличении дозы в четыре раза достигается увеличение AUC в три раза. Отмечались значения периода полувыведения 4–6 часов; также отмечалось экстраваскулярное распределение препарата.

Study 950170: The first in human study included administration via the subcutaneous route. This study was ended early due to the large number of adverse reactions observed around/in the injection site. Study 960136: (Dose escalation). Intended to determine safety and tolerability, biologic activity, and pharmacokinetic profile in 61 healthy volunteers. The study included a single dose as well as a combination of 3 daily doses (ranging from 0.2 to 20 micrograms/kg) given consecutively. It was determined that single doses did not result in noteworthy production of epithelial cells. Study 970136 (Randomized, double blind, placebo controlled, dose escalation). Intended to determine the safety and tolerability, and pharmacokinetics of a single dose, administered intravenously (ranging from 5–20 micrograms/kg) in 24 healthy volunteers. It was found that systematic exposure was proportional to the administered dose. Extravascular distribution of the drug was noted. Study 970290 (Open label). Intended to evaluate pharmacokinetic properties intersubject variability of the drug in four, healthy male volunteers. It was determined that a high intersubject variability was not the cause of dosing errors in previous studies. Study 970276 (Dose escalation). Intended to determine the safety and tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamics properties of the drug versus a placebo in 18 healthy volunteers. The study consisted of daily IV doses in three consecutive days (20 or 40 micrograms/kg). It was determined that subjects that received three daily doses of 40 micrograms/kg demonstrated adequate production of epithelial cells in the buccal mucosa. Predicted elevation in amylase and lipase were also determined. Study 20010192 (Randomized, double blind, placebo controlled, dose escalation). Intended to determine safety and tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamics properties of the drug versus a placebo by utilization of a single IV dose (ranging from 60 to 250 micrograms/kg) in 84 healthy volunteers. It was determined that after the first 30 minutes (after IV dose was administered) a rapid decline in concentration occurred, followed by a subsequent plateau once 1.5 hours had been achieved. A decline in concentration was consistently observed once six hours post dose had been reached. It was also noted that with a four fold increase in dose, a three fold increase in AUC was achieved. Half life values of 4–6 hours were noted; extravascular distribution of the drug was noted as well.

Фаза II

Исследование 980231 (рандомизированное, двойное слепое, с контролем плацебо). Были включены три режима дозирования: "до и после", "до" и плацебо. Палифермин вводился внутривенно в дозе 60 микрограмм/кг в течение трех последовательных дней до химиотерапии и после трансплантации аутологичных клеток периферической крови (PBPC). Эффективность препарата была продемонстрирована по сравнению с плацебо.

Фаза III

Исследование 2000162 (рандомизированное, двойное слепое, с контролем плацебо). Проводилось с целью оценки эффективности палифермина в снижении выраженности мукозита полости рта у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Пациентам вводили по три последовательные ежедневные внутривенные дозы палифермина (60 микрограмм/кг) или плацебо перед химиотерапией, а после трансплантации – филграстим (60 микрограмм/кг) в течение трех дней подряд. Эффективность препарата была показана по сравнению с плацебо.

Годовая продажа

Ниже представлена мировая прибыль за 2008–2011 годы. 2008: 5,7 млн долларов США
2009: 109,9 млн долларов США
2010: 94,8 млн долларов США
2011: 77,9 млн долларов США