Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ген и белок, участвующие в болезни Хантингтона
Gene and protein involved in Huntington's disease
Ханттингтин (Htt) – это белок, кодируемый у людей геном HTT, также известным как ген IT15 («интересный транскрипт 15»). Мутированный HTT является причиной болезни Хантингтона (HD) и изучался в связи с этой ролью, а также с его участием в долговременной памяти. Он вариабелен по своей структуре, поскольку многочисленные полиморфизмы гена могут приводить к различному количеству остатков глутамина в белке. В нормальной (диком типе) форме полиморфный локус содержит от 6 до 35 остатков глутамина. Однако у людей, страдающих болезнью Хантингтона (автосомно-доминантное генетическое заболевание), полиморфный локус содержит более 36 остатков глутамина (наибольшая зарегистрированная длина повтора составляет около 250). Его распространенное название происходит от этого заболевания; ранее часто использовалась маркировка IT15. Масса белка ханттингтина в значительной степени зависит от количества содержащихся в нем остатков глутамина; предполагаемая масса составляет около 350 кДа. Нормальный ханттингтин обычно состоит из 3144 аминокислот. Точная функция этого белка неизвестна, но он играет важную роль в нервных клетках. Внутри клеток ханттингтин может участвовать или не участвовать в передаче сигналов, транспортировке веществ, связывании с белками и другими структурами, а также в защите от апоптоза – формы запрограммированной клеточной гибели. Белок ханттингтин необходим для нормального развития до рождения. Он экспрессируется во многих тканях организма, при этом самые высокие уровни экспрессии наблюдаются в мозге.
Huntingtin (Htt) is the protein coded for in humans by the HTT gene, also known as the IT15 ("interesting transcript 15") gene. Mutated HTT is the cause of Huntington's disease (HD), and has been investigated for this role and also for its involvement in long term memory storage. It is variable in its structure, as the many polymorphisms of the gene can lead to variable numbers of glutamine residues present in the protein. In its wild type (normal) form, the polymorphic locus contains 6 35 glutamine residues. However, in individuals affected by Huntington's disease (an autosomal dominant genetic disorder), the polymorphic locus contains more than 36 glutamine residues (highest reported repeat length is about 250). Its commonly used name is derived from this disease; previously, the IT15 label was commonly used. The mass of huntingtin protein is dependent largely on the number of glutamine residues it has; the predicted mass is around 350 kDa. Normal huntingtin is generally accepted to be 3144 amino acids in size. The exact function of this protein is not known, but it plays an important role in nerve cells. Within cells, huntingtin may or may not be involved in signaling, transporting materials, binding proteins and other structures, and protecting against apoptosis, a form of programmed cell death. The huntingtin protein is required for normal development before birth. It is expressed in many tissues in the body, with the highest levels of expression seen in the brain.
Ген
5'-конец (пять штрих-конец) гена HTT содержит последовательность из трех нуклеотидов ДНК – цитозин, аденин, гуанин (CAG) – кодирующую аминокислоту глутамин, которая повторяется многократно. Этот участок называется тринуклеотидным повтором. Нормальное количество повторов CAG варьируется от семи до 35. Ген HTT расположен на коротком плече (p) хромосомы 4 в позиции 16.3, простираясь от 3 074 510 до 3 243 960 пар оснований.
The 5' end (five prime end) of the HTT gene has a sequence of three DNA bases, cytosine adenine guanine (CAG), coding for the amino acid glutamine, that is repeated multiple times. This region is called a trinucleotide repeat. The usual CAG repeat count is between seven and 35 repeats. The HTT gene is located on the short arm (p) of chromosome 4 at position 16.3, from base pair 3,074,510 to base pair 3,243,960.
Функция
Функция хентингтина (Htt) до конца не изучена, но он участвует в аксональном транспорте. Хентингтин необходим для развития, и его отсутствие летально для мышей. Хентингтин повышает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF) на уровне транскрипции, однако механизм, посредством которого он регулирует экспрессию генов, остаётся невыясненным. Исследования с использованием иммуногистохимии, электронной микроскопии и субклеточного фракционирования показали, что хентингтин преимущественно ассоциирован с везикулами и микротрубочками. Это указывает на возможную функциональную роль в закреплении цитоскелета или транспорте митохондрий. Белок Htt участвует в транспорте везикул, взаимодействуя с HIP1 – белком, связывающим клатрин, для осуществления эндоцитоза, то есть транспорта веществ внутрь клетки. Также было показано, что хентингтин играет роль в формировании эпителиальной полярности посредством взаимодействия с RAB11A.
The function of huntingtin (Htt) is not well understood but it is involved in axonal transport. Huntingtin is essential for development, and its absence is lethal in mice. Huntingtin upregulates the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) at the transcription level, but the mechanism by which huntingtin regulates gene expression has not been determined. From immunohistochemistry, electron microscopy, and subcellular fractionation studies of the molecule, it has been found that huntingtin is primarily associated with vesicles and microtubules. These appear to indicate a functional role in cytoskeletal anchoring or transport of mitochondria. The Htt protein is involved in vesicle trafficking as it interacts with HIP1, a clathrin binding protein, to mediate endocytosis, the trafficking of materials into a cell. Huntingtin has also been shown to have a role in the establishment in epithelial polarity through its interaction with RAB11A.
Митохондриальная дисфункция
Хантингтин — белок-каркас в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM. Мутантный хантингтин (mHtt) играет ключевую роль в митохондриальной дисфункции, связанной с ингибированием митохондриального транспорта электронов, повышенным уровнем реактивных форм кислорода и усилением окислительного стресса. Усиление окислительного повреждения ДНК может способствовать развитию патологии болезни Гентингтона.
Huntingtin is a scaffolding protein in the ATM oxidative DNA damage response complex. Mutant huntingtin (mHtt) plays a key role in mitochondrial dysfunction involving the inhibition of mitochondrial electron transport, higher levels of reactive oxygen species and increased oxidative stress. The promotion of oxidative damage to DNA may contribute to Huntington's disease pathology.