Введение
Синдром Костелло, также называемый фациокутаноскелетным синдромом или синдромом ФКС, – редкое генетическое заболевание, поражающее многие органы и системы. Для него характерны задержка развития, интеллектуальные нарушения, отличительные черты лица, необычно высокая гибкость суставов и избыточные кожные складки, особенно на руках и ногах. Часто встречаются аномалии сердца, включая учащенное сердцебиение (тахикардию), врожденные пороки сердца и гипертрофию миокарда (увеличение сердечной мышцы). Младенцы с синдромом Костелло могут рождаться крупными, но расти медленнее сверстников и испытывать трудности с кормлением. В дальнейшем у людей с этим состоянием наблюдается невысокий рост, и у многих снижен уровень гормона роста. Это разопатия. Начиная с раннего детства, у людей с определенными мутациями в гене, связанном с синдромом Костелло, повышается риск развития как злокачественных, так и доброкачественных опухолей. Наиболее распространенными доброкачественными новообразованиями при этом синдроме являются папилломы – небольшие кожные разрастания, обычно локализующиеся в области носа и рта. Наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованием, ассоциированным с синдромом Костелло, является рабдомиосаркома – опухоль мягких тканей. У детей и подростков с этим заболеванием также сообщалось о других видах рака, включая нейробластому (опухоль, развивающуюся из незрелых нервных клеток) и переходноклеточный рак мочевого пузыря. Синдром Костелло был впервые описан в 1977 году Джеком Костелло, педиатром из Новой Зеландии, который опубликовал первое сообщение об этом синдроме в Австралийском педиатрическом журнале, томе 13, № 2, в 1977 году.
Признаки и симптомы
Это состояние характеризуется задержкой развития и интеллектуальной недостаточностью, избыточными кожными складками (особенно заметными на руках и ногах), необычной гибкостью суставов и характерными чертами лица, включая большой рот с пухлыми губами. Также часто наблюдаются сердечные пороки. Младенцы, рожденные с этим состоянием, могут быть крупными при рождении, но растут медленнее сверстников и испытывают трудности с кормлением. В дальнейшем люди с этим состоянием обычно имеют невысокий рост, и у многих наблюдается дефицит гормона роста.
Генетика
Синдром Костелло вызывается любой из по меньшей мере пяти различных мутаций в гене HRAS на хромосоме 11. Этот ген содержит инструкции для производства белка H Ras, который участвует в контроле роста и деления клеток. Мутации, вызывающие синдром Костелло, приводят к образованию белка H Ras, который постоянно активен. Вместо того чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне, этот сверхактивный белок заставляет клетки непрерывно расти и делиться. Такое бесконтрольное деление клеток может предрасполагать пораженных к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей. Механизм, посредством которого мутации в HRAS вызывают другие проявления синдрома Костелло, пока неясен, но многие признаки и симптомы могут быть следствием избыточного роста клеток и аномального деления. HRAS является протоонкогеном, в котором соматические мутации у здоровых людей могут способствовать развитию рака. В то время как у детей с синдромом Костелло мутация HRAS обычно присутствует в каждой клетке организма, у здорового человека с опухолью, возникшей частично из-за мутации HRAS, мутантный HRAS будет обнаружен только в опухоли. Тест на наличие мутации в раковых опухолях также может быть использован для диагностики синдрома Костелло у детей. Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно для развития заболевания. Почти во всех случаях заболевание возникает в результате новых мутаций и наблюдается у людей, в чьих семьях ранее не было случаев этого заболевания. Это редкое заболевание; по состоянию на 20 апреля 2007 года во всем мире было зарегистрировано от 200 до 300 случаев.
Диагноз
Синдром Костелло может быть сложным для врачей в плане немедленной клинической диагностики, поскольку существуют схожие состояния, которые напоминают этот синдром. Врач начнет с оценки роста ребенка, размера головы и веса при рождении. Основным диагностическим инструментом при синдроме Костелло является полногеномное и экзомное секвенирование ДНК нового поколения.
Лечение
На собрании Американского общества генетики человека в 2005 году Фрэнсис Коллинз представил доклад о лечении, которое он разработал для детей, страдающих прогерией. Он рассказал о том, как ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ) воздействуют на H Ras. После его доклада члены Семейной сети синдрома Костелло обсудили возможность применения ИФТ для помощи детям с синдромом Костелло. Марк Киран, выступивший на 1-м Международном симпозиуме по исследованию синдрома Костелло в 2007 году, согласился с тем, что ИФТ могут помочь детям с этим синдромом. Он обсудил с представителями сообщества пациентов с синдромом Костелло свой опыт создания и проведения клинического испытания прогерии с использованием ИФТ, чтобы помочь им определить дальнейшие шаги. Другим препаратом, воздействующим на H Ras, является ловастатин, который планируется использовать для лечения нейрофиброматоза I типа. Когда об этом сообщили в средствах массовой информации, Профессиональный консультативный совет по синдрому Костелло был опрошен о возможности его применения при синдроме Костелло. Исследования эффектов ловастатина были связаны с Альчино Сильвой, который представил свои результаты на симпозиуме 2007 года. Сильва также полагал, что изучаемый им препарат может помочь детям с синдромом Костелло в когнитивной сфере. Третьим препаратом, который может помочь детям с синдромом Костелло, является ингибитор MEK, который помогает блокировать сигнальный путь ближе к ядру клетки.
Исследования
Испанские исследователи сообщили о создании мышиной модели Костелло с мутацией G12V в начале 2008 года. Несмотря на то, что мутация G12V встречается редко у детей с синдромом Костелло, и мышь с мутацией G12V, по всей видимости, не развивает опухоли, как предполагалось, данные о сердце этой мышиной модели могут быть применимы к человеку. Итальянские и японские исследователи опубликовали результаты создания рыбы-зебры Костелло с мутацией G12V в конце 2008 года. Разработка моделей на животных может ускорить поиск эффективных методов лечения.
Исторические
О том, что генетические мутации в HRAS вызывают синдром Костелло, впервые сообщили в 2005 году. Эти мутации, вместе с мутациями, вызывающими кардиофациокутанный синдром, обнаруженными вскоре после этого, удивили генетиков и изменили подход к группировке генетических синдромов. До этого генетики искали новые мутации в генах, мутации в которых вызывали синдромы, сходные с исследуемым. Например, исследователи изучали и область вокруг наиболее распространенной мутации при синдроме Нунана, PTPN11, но не обнаружили ничего, связанного с синдромом Костелло или кардиофациокутанным синдромом. Первая мутация, которая впоследствии была идентифицирована как один из аллелей синдрома Костелло, была неожиданно обнаружена японскими исследователями, которые использовали ДНК детей с синдромом Костелло в качестве контрольной группы при поиске другого гена, связанного с синдромом Нунана.
Генетики осознали, что синдромы, которые они объединяли клинически на основании признаков и симптомов, связаны между собой совершенно новым способом: мутации, вызывающие синдром Костелло, синдром Нунана и кардиофациокутанный синдром, связаны их клеточной функцией, а не расположением в гене с известной мутацией или вблизи него. Эта общая клеточная функция – сигнальный путь, передающий информацию извне клетки в ядро. Этот путь называется сигнальным путем Ras MAP киназы (Ras MAPK Pathway).