Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Костелло синдромы, сондай-ақ фациокутанеоскелет синдромы немесе ФКС синдромы деп аталады, – дененің көптеген мүшелеріне әсер ететін сирек кездесетін генетикалық ауру. Оның ерекше белгілері – дамудың қалыптан қалуы, зиякерлік қабілеттерінің шектелуі, ерекше бет пішіні, тым икемді буындар және, әсіресе, қол-аяқтардағы артық терінің бүктелуі. Жүрек аномалиялары жиі кездеседі, оның ішінде жүрек соғудың тездігінің артуы (тахикардия), жүрек құрылымының ақаулары және жүрек бұлшық етінің үлкейіп өсуі (гипертрофиялық кардиомиопатия). Костелло синдромымен туған нәрестелердің салмағы көп болуы мүмкін, бірақ олар басқа балаларға қарағанда баяу өседі және тамақтануда қиындықтар туындайды. Өмір бойында осы синдроммен ауыратын адамдардың бойы салыстырмалы түрде төмен болады және көптеген жағдайда өсу гормондарының деңгейі төмендейді. Бұл – РАСопатия. Балалық шақтан бастап Костелло синдромы генінің белгілі бір мутацияларын тасымалдаған адамдарда қатерлі және қатерлі емес ісіктердің даму қаупі артады. Папилломалар деп аталатын кішкентай өскіндер осы синдроммен байланысты ең көп кездесетін қатерлі емес ісіктер болып табылады. Олар көбінесе мұрын және ауыз айналасында пайда болады. Костелло синдромымен байланысты ең жиі кездесетін қатерлі ісік – жұмсақ тіндердің ісігі, рабдомиосаркома. Бұл аурумен ауыратын балалар мен жасөспірімдерде дамып келе жатқан жүйке жасушаларында пайда болатын ісік (нейробластома) және көкбауырдың қатерлі ісігінің бір түрі (өткінші жасушалық карцинома) сияқты басқа да қатерлі ісіктер де кездеседі. Костелло синдромын 1977 жылы Жаңа Зеландиялық педиатр Джек Костелло ашқан. Ол алғаш рет осы синдром туралы 1977 жылы «Австралиялық педиатриялық журналдың» 13-томы, 2-нөмірінде жариялаған.
Costello syndrome, also called faciocutaneoskeletal syndrome or FCS syndrome, is a rare genetic disorder that affects many parts of the body. It is characterized by delayed development and intellectual disabilities, distinctive facial features, unusually flexible joints, and loose folds of extra skin, especially on the hands and feet. Heart abnormalities are common, including a very fast heartbeat (tachycardia), structural heart defects, and overgrowth of the heart muscle (hypertrophic cardiomyopathy). Infants with Costello syndrome may be large at birth, but grow more slowly than other children and have difficulty feeding. Later in life, people with this condition have relatively short stature and many have reduced levels of growth hormones. It is a RASopathy. Beginning in early childhood, people with specific mutations on the Costello syndrome gene variant have an increased risk of developing certain cancerous and noncancerous tumors. Small growths called papillomas are the most common noncancerous tumors seen with this condition. They usually develop around the nose and mouth. The most frequent cancerous tumor associated with Costello syndrome is a soft tissue tumor called a rhabdomyosarcoma. Other cancers also have been reported in children and adolescents with this disorder, including a tumor that arises in developing nerve cells (neuroblastoma) and a form of bladder cancer (transitional cell carcinoma). Costello syndrome was discovered by Jack Costello, a New Zealand paediatrician, in 1977. He is credited with first reporting the syndrome in the Australian Paediatric Journal, Volume 13, No.2 in 1977.
Белгілері мен симптомдары
Бұл жағдай кешіккен дамумен және интеллектуалдық қабілеттердің бұзылуымен, әсіресе қолдар мен аяқтарда байқалатын, бос тері бүктемелерімен, тым иілгіш буындармен және ерекше бет пішінімен сипатталады, оның ішінде кең ауыз және толық еріндер. Сонымен қатар, жүрек аномалиялары да болуы мүмкін. Бұл жағдаймен туған нәрестелер дүниеге келген кезде ірі болуы мүмкін, бірақ басқа балаларға қарағанда өсуі баяулайды және тамақтануда қиындықтар туындайды. Ересек жасқа келгенде, бұл жағдайға шалдыққан адамдардың бойы салыстырмалы түрде төмен болады және көптегендерде өсу гормондарының деңгейі төмендейді.
This condition is characterized by delayed development and intellectual disability, loose folds of skin (which are especially noticeable on the hands and feet), unusually flexible joints, and distinctive facial features including a large mouth with full lips. Others also include heart abnormalities. Infants born with this condition may be large at birth, but grow more slowly than other children and have difficulty feeding. Later in life, people with this condition have relatively short stature and many have reduced levels of growth hormones.
Генетика
Костелло синдромы 11-хромосомадағы HRAS геніндегі кем дегенде бес түрлі мутацияның кез келгенінен туындайды. Бұл ген H Ras ақуызын жасауға қатысты нұсқаулар береді, ол жасушалардың өсуі мен бөлінуін реттеуге көмектеседі. Костелло синдромын тудыратын мутациялар H Ras ақуызының тұрақты түрде белсенді болуына әкеледі. Сыртқы сигналдарға жауап ретінде жасушаның өсуін қозғаудың орнына, осы тым белсенді ақуыз жасушаларды үнемі өсуге және бөлінуге бағыттайды. Бұл бақылаусыз жасушалардың бөлінуі, ауруға шалдыққан адамдардың қатерлі және қатерсіз ісіктерге даму қаупін арттырады. HRAS-тағы мутациялар Костелло синдромының басқа да белгілерін қалай тудыратыны әлі анықталмаған, бірақ көптеген белгілер мен симптомдар жасушалардың шамадан тыс өсуінен және жасушалардың бұрмаланған бөлінуінен туындауы мүмкін. HRAS – протоонкоген, ондағы соматикалық мутациялар сау адамдарда да қатерлі ісіктердің пайда болуына себеп болуы мүмкін. Костелло синдромы бар балалардың денесіндегі әрбір жасушада HRAS мутациясы кездеседі, ал HRAS мутациясының салдарынан ісігі бар сау адамда мутация тек ісікте ғана болады. Ісіктегі мутацияны анықтау тестісі Костелло синдромын анықтау үшін балаларды тексеруге де қолданылуы мүмкін. Костелло синдромы аутосомалық-доминантты жолмен мұраға беріледі, яғни бұзылған геннің бір ғана көшірмесі осы ауруды тудыруға жеткілікті. Шамамен барлық жағдайлар жаңа мутациялардың нәтижесінде пайда болған және отбасы тарихында бұл аурудың болмауымен байланысты. Бұл жағдай сирек кездеседі; 2007 жылдың 20 сәуіріне дейін әлем бойынша 200-300 жағдай тіркелген.
Costello syndrome is caused by any of at least five different mutations in the HRAS gene on chromosome 11. This gene provides instructions for making a protein, H Ras, that helps control cell growth and division. Mutations that cause Costello syndrome lead to the production of an H Ras protein that is permanently active. Instead of triggering cell growth in response to particular signals from outside the cell, the overactive protein directs cells to grow and divide constantly. This unchecked cell division may predispose those affected to the development of benign and malignant tumors. It remains unclear how mutations in HRAS cause other features of Costello syndrome, but many of the signs and symptoms may result from cell overgrowth and abnormal cell division. HRAS is a proto oncogene in which somatic mutations in healthy people can contribute to cancer. Whereas children with Costello syndrome typically have a mutation in HRAS in every cell of their bodies, an otherwise healthy person with a tumor caused in part by HRAS mutation will only have mutant HRAS within the tumor. The test for the mutation in cancer tumors can also be used to test children for Costello syndrome. Costello syndrome is inherited in an autosomal dominant manner, which means one copy of the altered gene is sufficient to cause the disorder. Almost all cases have resulted from new mutations, and occur in people with no history of the disorder in their family. This condition is rare; as of 20 April 2007, 200 to 300 cases have been reported worldwide.
Диагностика
Костелло синдромын дәрігерлерге бірден клиникалық тұрғыдан диагноз қою қиын болуы мүмкін, себебі осы синдромға ұқсас жағдайлар кездеседі. Дәрігер баланың бойы, бас өлшемі және туған кездегі салмағын бағалаудан бастайды. Костелло синдромын диагностикалау үшін толық геномдық және экзомдық келесі буын ДНК тестілеуі негізгі құрал болып табылады.
Costello Syndrome can be difficult for doctors to immediately clinically diagnose, as there are similar conditions that resemble this syndrome. A physician will start by assessing the child's height, the size of the head, and birth weight. Full genome and Exome next generation DNA testing is the primary diagnostic tool for Costello Syndrome.
Емдеу әдістері
2005 жылы Америкалық адам генетикасы қоғамының мәжілісінде Фрэнсис Коллинз прогериямен ауыратын балаларға арналған өзі әзірлеген ем туралы баяндама жасады. Ол фарнезилтрансфераза ингибиторларының (ФТИ) H Ras-қа қалай әсер ететінін талқылады. Оның баяндамасынан кейін Костелло синдромымен ауыратын отбасылар желісінің мүшелері ФТИ-дің Костелло синдромы бар балаларға көмектесу мүмкіндігін талқылады. 2007 жылы 1-ші Халықаралық Костелло синдромы зерттеу симпозиумында баяндама жасаған Марк Киран ФТИ-дің Костелло синдромы бар балаларға көмектесуі мүмкін екендігімен келісті. Ол Костелло синдромынан зардап шегушілермен FTI-мен прогерия клиникалық сынағын құру және жүргізу кезінде алған тәжірибесін бөлісті, оларға келесі қадамдарды қарастыруға көмектесті. H Ras-қа әсер ететін тағы бір препарат – ловастатин, ол I типті нейрофиброматозды емдеу үшін жоспарланған. Бұл туралы бұқаралық ақпарат құралдарында хабарланғанда, Костелло синдромы бойынша кәсіби кеңес тақтасынан Костелло синдромында оны қолдану мүмкіндігі туралы сұрады. Ловастатиннің әсерін зерттеу Альчино Сильвамен байланысты, ол 2007 жылғы симпозиумда өз зерттеулерінің қорытындыларын ұсынды. Сильва сондай-ақ, өзі зерттеген препараттың Костелло синдромы бар балалардың танымдық дамуына көмектеседі деп сенді. Костелло синдромы бар балаларға көмектесетін үшінші препарат – МЭК ингибиторы, ол жасуша ядросына жақын жолды тежеуге көмектеседі.
At the 2005 American Society of Human Genetics meeting, Francis Collins gave a presentation about a treatment he devised for children affected by Progeria. He discussed how farnesyltransferase inhibitors (FTIs) affects H Ras. After his presentation, members of the Costello Syndrome Family Network discussed the possibility of FTIs helping children with Costello syndrome. Mark Kieran, who presented at the 1st International Costello Syndrome Research Symposium in 2007, agreed that FTIs might help children with Costello syndrome. He discussed with Costello advocates what he had learned in establishing and running the Progeria clinical trial with an FTI, to help them consider next steps. Another medication that affects H Ras is Lovastatin, which is planned as a treatment for neurofibromatosis type I. When this was reported in mainstream news, the Costello Syndrome Professional Advisory Board was asked about its use in Costello Syndrome. Research into the effects of Lovastatin was linked with Alcino Silva, who presented his findings at the 2007 symposium. Silva also believed that the medication he was studying could help children with Costello syndrome with cognition. A third medication that might help children with Costello syndrome is a MEK inhibitor that helps inhibit the pathway closer to the cell nucleus.
Зерттеу
Испаниялық зерттеушілер 2008 жылдың басында G12V мутациясы бар Костелло тышқаны жасалғанын хабарлады. G12V мутациясы Костелло синдромымен ауыратын балалардың арасында сирек кездеседі, және G12V тышқаны күтілгендей ісіктерге шалдықпайды, бірақ тышқан моделінің жүрегі туралы мәліметтер адамдарға қатысты болуы мүмкін. Италиялық және жапондық зерттеушілер 2008 жылдың соңында G12V мутациясы бар Костелло зебра балығын жасағанын жариялады. Жануарлар моделінің пайда болуы емдеу амалдарын анықтау процесін үдетуі мүмкін.
Spanish researchers reported the development of a Costello mouse, with the G12V mutation, in early 2008. Although the G12V mutation is rare among children with Costello syndrome, and the G12V mouse does not appear to develop tumors as expected, information about the mouse model's heart may be transferable to humans. Italian and Japanese researchers published their development of a Costello zebrafish in late 2008, also with the G12V mutation. The advent of animal models may accelerate identification of treatment options.
Тарихи
HRAS-тегі генетикалық мутациялар Костелло синдромын тудыратыны алғаш рет 2005 жылы хабарланды. Бұл мутациялар, сондай-ақ кардиофациокутан синдромын тудыратын мутациялар генетиктерді таң қалдырды және генетикалық синдромдарды жіктеу тәсілін өзгертті. Осыған дейін генетиктер белгісіз синдромға ұқсас синдромдарды тудыратын мутациялары бар гендерде жаңа мутацияларды іздеді. Мысалы, зерттеушілер ең көп кездесетін Нонан синдромы мутациясы – PTPN11-ді зерттеді, бірақ Костелло синдромы немесе кардиофациокутан синдромымен байланысты ештеңе таппады. Костелло синдромының аллельдерінің бірі ретінде кейін анықталған алғашқы мутация жапон зерттеушілері Костелло синдромы бар балалардың ДНК-сын басқа Нуннан генін іздеу үшін бақылау ретінде пайдаланғанда күтпеген жерден табылды.
That genetic mutations in HRAS cause Costello syndrome was first reported in 2005. These mutations, along with mutations that cause cardiofaciocutaneous syndrome, found soon after, surprised geneticists and changed how genetic syndromes can be grouped. Before this, geneticists looked for new mutations in genes with mutations that caused syndromes similar to the unknown syndrome. For example, researchers looked at and around the most common Noonan syndrome mutation, PTPN11, but did not find anything related to Costello syndrome or cardiofaciocutaneous syndrome. The first mutation that is now identified as one of the Costello syndrome alleles was found unexpectedly when Japanese researchers used the DNA of children with Costello syndrome as a control, looking for another Noonan gene
Генетиктер олардың белгілері мен симптомдары бойынша клиникалық тұрғыдан топтастырған синдромдардың олар ешқашан түсінбеген жаңа байланысқа ие екенін түсінді: Костелло синдромы, Нонан синдромы және кардиофациокутан синдромдарын тудыратын мутациялар белгілі мутациясы бар генде немесе оған жақын орналасқаннан емес, олардың жасушалық функциялары арқылы байланысты. Оларды байланыстыратын жасушалық функция – жасуша сыртынан ядроға ақпарат жеткізетін ортақ сигналдық жол. Бұл жол Ras MAP киназа сигналдық трансляция жолы (Ras MAPK Pathway) деп аталады.
Geneticists realized that the syndromes they were grouping together clinically according to their signs and symptoms were related in a way they had never realized: the mutations that cause Costello syndrome, Noonan syndrome and cardiofaciocutaneous syndromes are linked by their cellular function, not by being on or close to a gene with a known mutation. The cellular function that links them is a common signalling pathway that brings information from outside the cell to the nucleus. This pathway is called the Ras MAP kinase signal transduction pathway (Ras MAPK Pathway).