Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Первичная эффузионная лимфома (PEL) классифицируется как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома. Это редкое злокачественное новообразование плазмобластных клеток, возникающее у людей, инфицированных герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши (т.е. KSHV/HHV8). Плазмобласты – это незрелые плазматические клетки, т.е. лимфоциты B-типа, которые дифференцировались в плазмобласты, но из-за своей злокачественной природы не дифференцируются в зрелые плазматические клетки, а чрезмерно пролиферируют, вызывая угрожающие жизни заболевания. При PEL пролиферирующие плазмобластоидные клетки обычно накапливаются в полостях тела, образуя эффузии (т.е. скопления жидкости), преимущественно в плевральной, перикардиальной или перитонеальной полостях, не формируя единого опухолевого массива. В редких случаях кавитарных форм PEL эффузии развиваются в суставах, эпидуральном пространстве, окружающем головной и спинной мозг, и под капсулой (т.е. плотно переплетенными коллагеновыми волокнами), формирующейся вокруг грудных имплантатов. Внекавитарные опухоли могут развиваться в лимфатических узлах, костях, костном мозге, желудочно-кишечном тракте, коже, селезенке, печени, легких, центральной нервной системе, яичках, параназальных пазухах, мышцах и, редко, внутри сосудов и синусов лимфатических узлов. PEL обычно развивается у людей с иммунодефицитом, т.е. у лиц с ослабленной иммунной системой, менее способной бороться с инфекционными агентами и раком. Это ослабление связано с инфекцией KSHV/HHV8, которая часто усугубляется сопутствующей инфекцией вирусом иммунодефицита человека (т.е. ВИЧ), предшествующей трансплантацией органов. Плазмобластоидные клетки при PEL часто также инфицированы вирусом Эпштейна-Барр (т.е. EBV). EBV является известной причиной различных лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр, включая различные B-клеточные лимфомы. Однако роль этого вируса в развитии PEL неясна, и заболевание обусловлено крупноклеточной B-клеточной лимфомой, вызванной KSHV/HHV8. Эта лимфома также относится к группе лимфоидных новообразований с плазмобластной дифференцировкой, включающих злокачественные плазмобласты, но отличающихся от PEL типами тканей, в которых они накапливаются, носимыми генетическими аномалиями и/или предрасполагающими факторами, участвующими в их развитии, и/или (особенно у ВИЧ-инфицированных) наличием плазмобластов, инфицированных EBV. Общая выживаемость на 1, 3 и 5 год составляет соответственно 30, 18 и 17%. Однако во многих случаях эта высокая смертность отражает, по крайней мере частично, летальность основных предрасполагающих заболеваний, особенно ВИЧ/СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц. Новые стратегии лечения, включая направленные на устранение основных предрасполагающих заболеваний, могут улучшить прогноз при PEL.
Primary effusion lymphoma (PEL) is classified as a diffuse large B cell lymphoma. It is a rare malignancy of plasmablastic cells that occurs in individuals that are infected with the Kaposi's sarcoma associated herpesvirus (i. e. KSHV/HHV8). Plasmablasts are immature plasma cells, i. e. lymphocytes of the B cell type that have differentiated into plasmablasts but because of their malignant nature do not differentiate into mature plasma cells but rather proliferate excessively and thereby cause life threatening disease. In PEL, the proliferating plasmablastoid cells commonly accumulate within body cavities to produce effusions (i. e. accumulations of fluid), primarily in the pleural, pericardial, or peritoneal cavities, without forming a contiguous tumor mass. In rare cases of these cavitary forms of PEL, the effusions develop in joints, the epidural space surrounding the brain and spinal cord, and underneath the capsule (i. e. tightly woven collagen fibers) which forms around breast implants. The extracavitary tumors may develop in lymph nodes, bone, bone marrow, the gastrointestinal tract, skin, spleen, liver, lungs, central nervous system, testes, paranasal sinuses, muscle, and, rarely, inside the vasculature and sinuses of lymph nodes. PEL typically occurs in individuals who are immunocompromised, i. e., individuals whose immune system is weakened and therefore less able to fight infectious agents and cancers. This weakening is ascribed to KSHV/HHV8 infection that is commonly further promoted by concurrent human immunodeficiency virus (i. e. HIV) infection, prior organ transplantation, The plasmacytoid cells in PEL are also commonly infected with the Epstein Barr virus (i. e. EBV). EBV is a known cause of various Epstein Barr virus associated lymphoproliferative diseases including various B cell lymphomas. However, the role of this virus in the development of PEL is not clear, and KSHV/HHV8 driven large B cell lymphoma. This lymphoma also belongs to a group of lymphoid neoplasms with plasmablastic differentiation that involve malignant plasmablasts but differ from PEL in the types of tissues where they accumulate, the gene abnormalities they carry, and/or the predisposing conditions involved in their development. and/or (especially in HIV positive individuals) evidence of bearing EBV infected plasmablasts. with overall survival rates at 1, 3, and 5 year of only 30, 18, and 17%, respectively. In many cases, however, this high mortality reflects, at least in part, the lethality of its underlying predisposing diseases, particularly HIV/AIDS in HIV infected individuals. New treatment strategies, including those directed at its underlying predisposing diseases, may improve the prognosis of PEL.
Презентация
Чаще всего у пациентов, диагностированных с ПЭЛ (>33% всех случаев), выявляется прогрессирующая болезнь III или IV стадии. 6) белок K1, способствующий злокачественному преобразованию клеток-хозяев; 7) белок, связанный с G-белком, стимулирующий пролиферацию и выживание клеток-хозяев; и 8) несколько вирусных микроРНК, которые стимулируют пролиферацию клеток-хозяев, ингибируют апоптоз этих клеток и стимулируют васкуляризацию близлежащих мелких кровеносных сосудов, способствуя образованию выпотов. Кроме того, некоторые исследования показывают, что EBV взаимодействует с KSHV/HHV8 при развитии ПЭЛ, возможно, усиливая способность KSHV/HHV8 устанавливать про-малигнантую латентную фазу в инфицированных клетках. 4) чрезмерная экспрессия гена лиганда P-селектина гликопротеина 1, продукт которого способствует прикреплению клеток к сосудистому эндотелию; 5) чрезмерная экспрессия гена MUC1, продукт которого, муцин 1, ассоциированный с клеточной поверхностью белок, связывается с P53, ингибируя гибель клеток, и взаимодействует с бета-катенином, способствуя инвазивности раковых клеток; и 6) чрезмерная экспрессия гена MYC, продукт которого, c-Myc, является онкогеном MYC, хотя эта чрезмерная экспрессия, в отличие от экспрессии c-Myc при других B-клеточных лимфомах, обычно не связана со структурными аномалиями гена и, следовательно, свидетельствует о наличии злокачественных клеток, экспрессирующих продукты этого вируса, такие как LANA1. Также обнаруживаются злокачественные клетки, экспрессирующие продукты вируса, такие как ядерные РНК EBER1/2. У пациентов с ПЭЛ, ассоциированной с циррозом, вызванным гепатитом, обнаруживаются положительные результаты серологических тестов на антиген вируса гепатита B (HBsAg) или на один из различных тестов на антиген гепатита C. Общая медианная и 1-летняя выживаемость в серии из 28 пациентов, получавших химиотерапию по поводу ПЭЛ, составили 6,2 месяца и 39,3% соответственно. В этом исследовании полный ответ (предположительно временный) на стандартный химиотерапевтический режим CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) был достигнут только в 10% случаев, в то время как более интенсивный режим CHO, включавший высокие дозы метотрексата и блеомицина, обеспечил полный ответ (предположительно временный) в 70% случаев. Второе исследование с использованием режимов, подобных CHOP, или одного из этих режимов в сочетании с метотрексатом также дало лучшие результаты, при этом 5-летняя выживаемость для режимов, подобных CHOP, и режимов, подобных CHOP, плюс метотрексат составила 34,4% и 45,7% соответственно. Клиническое исследование, спонсируемое Национальным институтом рака, находится на стадии набора пациентов для изучения эффективности DA EPOCH (включающего ритуксимаб) в сочетании с леналидомидом при лечении ПЭЛ. Текущие исследования также изучают влияние лекарственного ингибирования сигнальных путей, которые чрезмерно активированы в злокачественных плазмобластах при ПЭЛ (см. раздел «Патофизиология»), на их терапевтическую эффективность. В 1995 году группа исследователей обнаружила последовательности ДНК, идентифицирующие последовательности KSHV/HHV8 в 8 лимфомах в злокачественных клетках пациентов, инфицированных ВИЧ; у всех 8 пациентов были выпоты, содержащие злокачественные клетки в плевральных, перикардиальных или брюшных полостях, и в этих выпотах обнаруживались злокачественные клетки, содержащие геном вируса Эпштейна-Барр. Надир и его коллеги в 1996 году назвали этот комплекс признаков лимфомой с выпотом в легких. В последующие годы было выявлено несколько случаев ПЭЛ, негативных по KSHV/HHV8, то есть возникающих у лиц без признаков инфицирования KSHV/HHV8, или проявляющихся солидными опухолями, не связанными с выпотами, то есть случаи экстракавитарной ПЭЛ.
Individuals diagnosed with PEL most commonly (>33% of all cases) present with advanced Stage III or IV disease. 6) K1 protein which promotes the malignancy of host cells; 7) G protein coupled receptor protein which promotes host cells' proliferation and survival; and 8) several viral microRNAs that promote host cells to proliferate, inhibit these cells' apoptosis, and stimulate the vascularization of nearby small blood vessel to promote effusions. Finally, some studies suggest that EBV cooperates with KSHV/HHV8 to cause PEL, perhaps by enhancing the ability of KSHV/HHV8 to establish their pro malignant latency phase in infected cells. 4) overexpression of the P selectin glycoprotein ligand 1 gene whose protein product promotes cell attachment to vascular endothelium; 5) overexpression of the MUC1 gene whose product, the Mucin 1, cell surface associated protein, binds with P53 to inhibit cell death and interacts with beta catenin to promote the tissue invasiveness of cancer cells; and 6) overexpression of the MYC gene, whose product, c Myc, is the cancer causing MYC proto oncogene although this overexpression, unlike the c Myc overexpression occurring in other B cell lymphomas, is usually not associated with structural abnormalities in its gene and therefore evidence malignant cells that express products of this virus such as LANA1. and therefore evidence malignant cells that express products of this virus such as EBER1/2 nuclear RNA's.) Individuals with PEL that is associated with cirrhosis due to hepatitis evidence positive serum tests for the hepatitis virus B antigen (HBsAg) or one of the various tests for hepatitis C antigen. Overall median and 1 year survival rates in a series of 28 patients treated with chemotherapy for PEL were 6.2 months and 39.3%, respectively. In this study, the complete response rate (presumed to be temporary) to a standard CHOP chemotherapeutic regimen (i. e. cyclophosphamide doxorubicin, vincristine, and prednisone) was only 10% whereas a more intensive CHO chemotherapy regimen which included high dose methotrexate and bleomycin achieved a compete response rate (presumed temporary) of 70%. A second study using CHOP like regimens or one of these regimens plus methotrexate also produced better results with the latter regimens: 5 year survival rates for the CHOP like and CHOP like plus methotrexate regimens were 34.4% and 45.7%, respectively. A National Cancer Institute sponsored clinical study is in its recruiting phase to study the efficacy of DA EPOCH (which includes rituximab) plus lenalidomide in treating PEL. Current studies are also examining the effects of drug based inhibition of the signaling pathways that are overactive in the malignant plasmablasts in PEL (see Pathophysiology section) for their therapeutic effectiveness. In 1995, a group of researchers found DNA sequences that identified KSHV/HHV8 sequences in 8 lymphomas in the malignant cells of patients infected with the HIV; all 8 patients had effusions containing malignant cells in their pleural, pericardial, or peritoneal spaces and had malignant cells in their effusions that evidenced the Epstein Barr viral genome. Nadir and colleagues termed this syndrome of findings pulmonary effusion lymphoma in 1996. During the years following these initial reports, several cases of PEL were found to be KSHV/HHV8 negative, i. e. occurring in individuals with no evidence of being infected with KSHV/HHV8, or to be manifested by solid tumors that were not associated with effusions, i. e. cases of extracavitary PEL.