Введение

Химическое соединение

Флоксуридин (также 5-флуородезоксиуридин) — это онкологический препарат, относящийся к классу антиметаболитов. В частности, флоксуридин является аналогом пиримидина, классифицируемым как дезоксиуридин. Обычно препарат вводится внутриартериально и чаще всего используется для лечения колоректального рака. Качество жизни и показатели выживаемости пациентов, получающих непрерывную инфузию флоксуридина в печеночную артерию при метастазах колоректального рака, значительно выше, чем в контрольных группах. Флоксуридин также может быть назначен для лечения рака почек и желудка. В исследованиях in vitro флоксуридин используется, в частности, для 5-минутной обработки флуороурацилом, флоксуридином и митомицином с целью повышения пролиферации клеток фибробластов капсулы Тенона.

Биосинтез

Иммобилизованная Aeromonas salmonicida ATCC 27013, при воздействии тимидина и 5-фторурацила в фосфатном буфере при комнатной температуре в течение одного часа, способна синтезировать флоксуридин и тимин.

Фармакология

Флоксуридин в основном действует, останавливая рост новообразованных клеток. Препарат, по сути, блокирует формирование ДНК в новых и быстро делящихся клетках, что является признаком раковой клетки. Таким образом, флоксуридин уничтожает раковые клетки. При колоректальном раке и метастазах в печени, взрослому пациенту в среднем следует вводить внутриартериальную дозу 0,1–0,6 мг/кг/сутки в виде непрерывной инфузии, которую продолжают до достижения непереносимой токсичности (количество лейкоцитов < 3500/мм3 или количество тромбоцитов < 100 000/мм3). Летальные дозы для других видов указаны ниже. LD50 – это летальная доза, при которой погибает половина организмов, подвергшихся воздействию препарата. Вид (мг/кг +/- СЕ) Мышь 880 +/- 51 Крыса 670 +/- 73 Кролик 94 +/- 19,6 Собака 157 +/- 46

Фармакодинамика

Флоксуридин является аналогом пиримидина, который выступает в роли ингибитора S-фазы клеточного деления. Это избирательно уничтожает быстро делящиеся клетки. Антиметаболиты имитируют молекулы, подобные пиримидинам, что препятствует включению нормальных пиримидинов в ДНК в ходе S-фазы клеточного цикла. Флуороурацил (конечный продукт катаболизма флоксуридина) блокирует фермент, преобразующий нуклеозиды цитозина в дезоксипроизводные. Кроме того, синтез ДНК дополнительно ингибируется, поскольку флуороурацил препятствует включению нуклеотида тимидина в цепь ДНК.

Механизм действия

Флоксуридин быстро катаболизируется до 5-фторурацила, который является активной формой препарата. Основным эффектом является нарушение синтеза ДНК и, в меньшей степени, ингибирование образования РНК посредством включения препарата в РНК, что приводит к синтезу дефектной РНК. Флуороурацил также ингибирует урацилрибозидфосфорилазу, что препятствует использованию уже существующего урацила в синтезе РНК. Кроме того, монофосфат флоксуридина, 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-фосфат (FUDR MP), ингибирует фермент тимидилатсинтазу. Это приводит к ингибированию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую, тем самым нарушая синтез ДНК.

Путь выведения

Препарат выводится в неизменном виде и в виде мочевины, флуороурацила, α-фтор-β-уреидопропионовой кислоты, дигидрофлуороурацила, α-фтор-β-гуанидопропионовой кислоты и α-фтор-β-аланина с мочой; также выводится в виде углекислого газа, образующегося при дыхании.

Немедленно обратитесь к врачу.

Лихорадка 100,4 °F (38 °C) или выше, озноб (возможный признак инфекции).

Другое

Флоксуридин может повлиять на фертильность у мужчин и женщин.

Использование в исследованиях

Помимо применения в химиотерапии, флоксуридин также используется в исследованиях старения на модели C. elegans, в частности, для прекращения роста и предотвращения размножения. Последнее достигается обработкой личинок, приближающихся к стадии зрелости, низкими дозами флоксуридина, которые, позволяя нормальное созревание, приводят к тому, что размножающиеся особи откладывают нежизнеспособные яйца. Это ограничивает популяцию одним поколением, что позволяет количественно оценивать процессы старения и измерять продолжительность жизни. Однако было установлено, что воздействие флоксуридина само по себе может увеличивать продолжительность жизни, потенциально приводя к искаженным результатам в соответствующих исследованиях.

История

Флоксуридин впервые получил одобрение FDA в декабре 1970 года под торговой маркой FUDR. Препарат изначально был представлен компанией Roche, которая также вела значительную часть первоначальных исследований 5-фторурацила. Национальный институт рака был одним из первых разработчиков этого препарата. В 2001 году Roche продала свою линейку продуктов FUDR компании F H Faulding, которая впоследствии стала Mayne Pharma.