Кіріспе
Химиялық қосылыс
Флоксуридин (сондай-ақ 5-фтордезоксиуридин) – антиметаболиттер класына жататын онкологиялық препарат. Атап айтқанда, флоксуридин пиримидиннің аналогы болып табылады және дезоксиуридин ретінде жіктеледі. Препарат көбінесе артерия арқылы енгізіледі және ең көп колоректальды қатерлі ісікті емдеуде қолданылады. Колоректальды қатерлі ісіктің метастаздарына флоксуридинді үздіксіз бауыр артериясы арқылы инфузиялау арқылы емделген пациенттердің өмір сүру сапасы және өмір сүру көрсеткіштері бақылау тобына қарағанда айтарлықтай жоғары. Флоксуридин бүйрек және асқазан қатерлі ісігін емдеу үшін де тағайындалуы мүмкін. Флоксуридиннің in vitro қолданылуына флуороурацил, флоксуридин және митомицинмен 5 минуттық емдеу кіреді, бұл Тенон капсуласының фибробластарындағы жасушалардың көбеюін күшейту үшін қолданылады.
Биосинтез
Тұрақтандырылған Aeromonas salmonicida ATCC 27013, бөлме температурасында фосфат буферінде бір сағат бойы тимидин және 5-фторурацилге ұшырағанда, флоксуридин мен тимин синтездей алады.
Фармакология
Флоксуридин негізінен жаңа пайда болған жасушалардың өсуін тоқтатады. Препарат жаңа және қарқынды дамитын жасушаларда ДНК түзлуін тоқтатып, қатерлі ісік жасушаларының белгісін жояды. Сондықтан флоксуридин қатерлі жасушаларды өлтіреді. Колоректальды қатерлі ісік және бауыр метастаздары үшін орташа ересек адамға тәулігіне 0,1–0,6 мг/кг инфузия түрінде артериялық доза берілуі керек, төзімсіз уыттылыққа жеткенше (ақ қан клеткаларының саны < 3500/мм3 немесе тромбоциттердің саны < 100 000/мм3) ем жалғастырылады. Басқа түрлер үшін өлімге әкелетін дозалар төменде келтірілген. LD50 – препаратқа ұшыраған организмдердің жартысының өлуіне себеп болатын доза. Түрлер (мг/кг +/- SE) Тышқан 880 +/- 51 Егеуқұйрық 670 +/- 73 Қоян 94 +/- 19,6 Ит 157 +/- 46
Фармакодинамика
Флоксуридин – пиримидиннің аналогы, ол жасуша бөлінісінің S фазасын тежегіш ретінде әрекет етеді. Бұл тез бөлінетін жасушаларды таңдап жояды. Антиметаболиттер пиримидинге ұқсас молекулалар сияқты жұмыс істейді, бұл жасуша циклінің S фазасында қалыпты пиримидиндердің ДНК-ға енуіне кедергі келтіреді. Флуороурацил (флоксуридиннің ыдырауының соңғы өнімі) цитозин нуклеозидтерін дезокси түріне айналдыратын ферментті тоқтатады. Сонымен қатар, флуороурацил тимидин нуклеотидінің ДНК тізбегіне енуін тежегендіктен, ДНК синтезі одан әрі бәсеңдейді.
Әрекет ету механизмі
Флоксуридин тез арада 5-фторурацилге метаболизденеді, ол препараттың белсенді түрі болып табылады. Препараттың негізгі әсері ДНК синтезіне араласу және РНК түзлуын, аздаған дәрежеде тежеу болып табылады, бұл препараттың РНК-ға енуі арқылы жалған РНК өндірілуіне алып келеді. Флуороурацил сондай-ақ урацил рибозид фосфорилаза ферментін тежейді, бұл РНК синтезінде алдын ала түзілген урацилдің пайдаланылуын болдырмайды. Сонымен қатар, флоксуридиннің монофосфаты, 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-фосфаты (FUDR MP) тимидилат синтетаза ферментін тежейді. Бұл дезоксиуридил қышқылының тимидил қышқылына метилирленуін тежеп, ДНК синтезіне кедергі келтіреді.
Эпидемияның таралу жолы
Препарат өзгермеген күйінде және зәрмен урея, фторурацил, α фтор β уреидопропион қышқылы, дигидрофторурацил, α фтор β гуанидопропион қышқылы және α фтор β аланин түрінде шығарылады; сонымен қатар, ол тыныс арқылы көмірқышқыл газы ретінде шығарылады.
Дәрігерге дереу хабарласыңыз
100,4 °F (38 °C) немесе одан жоғары температура, дікіс қағу (инфекцияның мүмкін белгілері).
Басқа
Флоксуридин ерлер мен әйелдердің екеуінің де фертильдігіне әсер етуі мүмкін.
Ғылыми зерттеулердегі қолдану
Химиотерапияда қолданылудан басқа, флоксуридин C. elegans моделін пайдалана отырып, қартаю зерттеулерінде де қолданылады, атап айтқанда өсуді тоқтату және көбеюді болдырмау мақсатында. Көбеюді болдырмау, ересектеуге жақын личинкаларды флоксуридиннің төмен дозасымен емдеу арқылы жүзеге асырылады. Бұл қалыпты ересектеуге мүмкіндік берсе де, көбейетін жекелеген организмдер ұрықтанбайтын жұмыртқалар туады. Бұл популяцияны бір ғана ұрпаққа дейін шектейді, соның арқасында қартаю процестерін сандық түрде бағалауға және ұзақ өмір сүруді өлшеуге болады. Дегенмен, флоксуридинге ұзақ уақыт бойы әсер етудің өзі өмір сүру ұзақтығын арттырады, бұл тиісті зерттеулерде бұрмаланған деректерге алып келуі мүмкін.
Тарих
Флоксуридин алғаш рет 1970 жылдың желтоқсанында FUDR тауарлық атауымен FDA мақұлдауын алды. Препаратты бастапқыда Roche компаниясы сатты, сонымен қатар 5-фторурацил бойынша алғашқы жұмыстардың көп бөлігін осы компания жүзеге асырды. Ұлттық қатерлі ісіктер институты препаратты әзірлеушілердің бірі болды. Roche 2001 жылы FUDR өнімдерін F H Faulding компаниясына сатты, кейіннен ол Mayne Pharma болып өзгерді.