Введение

Способность некоторых вирусов находиться в латентном состоянии внутри клетки.

Вирусная латентность (или латентность вируса) – это способность патогенного вируса находиться в неактивном (латентном) состоянии внутри клетки, что соответствует лизогенной фазе вирусного жизненного цикла. Латентная вирусная инфекция – это тип персистирующей вирусной инфекции, отличающийся от хронической вирусной инфекции. Латентность – это фаза в жизненном цикле некоторых вирусов, в которой после первоначального заражения прекращается размножение вирусных частиц. Однако вирусный геном не уничтожается. Вирус может реактивироваться и начать производить большое количество вирусного потомства (литической фазе вирусного жизненного цикла) без повторного заражения хозяина извне, оставаясь в организме хозяина неопределенно долго. Вирусную латентность не следует путать с клинической латентностью в инкубационный период, когда вирус не находится в неактивном состоянии.

Эпизомальная латентность

Эпизомальная латентность – это использование генетических эпизомов в период латентности. При этом типе латентности вирусные гены стабилизированы и находятся в цитоплазме или ядре в виде отдельных объектов, либо в линейной, либо в кольцевой форме. Эпизомальная латентность более восприимчива к воздействию рибозимов или деградации чужеродных генов клетки, чем провирусная латентность (см. ниже).

Вирусные грибы

Одним из примеров является семейство герпесвирусов, Herpesviridae, все представители которого способны к установлению латентной инфекции. К герпесвирусам относятся вирус ветряной оспы и вирусы простого герпеса (ВПГ 1, ВПГ 2), все из которых устанавливают эпизомическую латентность в нейронах, оставляя линейный генетический материал в цитоплазме.

Вирус Эпштейна-Барра

Подсемейство Gammaherpesvirinae характеризуется эпизомальной латентностью, устанавливающейся в клетках иммунной системы, например, в В-клетках при заражении вирусом Эпштейна-Барра. Литическая реактивация вируса Эпштейна-Барра (которая может быть спровоцирована химиотерапией или облучением) может вызывать геномную нестабильность и рак.

Вирус простого герпеса

В случае герпеса простого (HSV) было показано, что вирус встраивается в ДНК нейронов, таких как нервные ганглии или сами нейроны, и HSV реактивируется даже при незначительном расслаблении хроматина в условиях стресса, хотя хроматин уплотняется (переходит в латентное состояние) при недостатке кислорода и питательных веществ.

Цитомегаловирус

Цитомегаловирус (CMV) устанавливает латентность в миелоидных клетках-предшественниках и реактивируется при воспалении. Иммуносупрессия и критическое состояние болезни (особенно сепсис) часто приводят к реактивации CMV. Реактивация CMV часто встречается у пациентов с тяжелым колитом.

Преимущества и недостатки

К преимуществам эпизомальной латентности относится то, что вирусу может не потребоваться проникать в ядро клетки, и, следовательно, он может избежать активации интерферона посредством ядерного домена 10 (ND10). К недостаткам относится повышенная уязвимость к клеточным защитным механизмам, что может привести к деградации вирусных генов под действием клеточных ферментов.

Реактивация

Реактивация может быть вызвана стрессом, ультрафиолетовым излучением и другими факторами.

Провирусная латентность

Провирус — это вирусный геном, встроенный в ДНК клетки-хозяина.

Преимущества и недостатки

Преимущества включают автоматическое деление клеток хозяина, что обеспечивает репликацию генов вируса, а также практически невозможность удаления интегрированного провируса из инфицированной клетки, не уничтожив её. Недостатком этого метода является необходимость проникновения в ядро (и потребность в белках упаковки, обеспечивающих это проникновение). Однако вирусы, интегрирующиеся в геном клетки-хозяина, могут сохраняться там на протяжении всей жизни клетки.

ВИЧ

Один из наиболее изученных вирусов, демонстрирующих это, – ВИЧ. ВИЧ использует обратную транскриптазу для создания ДНК-копии своего РНК-генома. Латентность ВИЧ позволяет вирусу в значительной степени избегать иммунной системы. Как и другие вирусы, переходящие в латентное состояние, он обычно не вызывает симптомов в период латентности. ВИЧ в состоянии провирусной латентности практически невозможно подавить антиретровирусными препаратами. В настоящее время разрабатываются несколько классов агентов, активирующих латентность (LRA), для возможного использования в стратегиях "шок и уничтожение", в рамках которых латентно инфицированные клеточные резервуары будут реактивированы ("шок"), чтобы антивирусная терапия могла оказать свое действие ("уничтожение").

Сохранение латентности

Как провирусная, так и эпизомальная латентность могут требовать поддержания для сохранения инфекции и целостности вирусных генов. Латентность обычно поддерживается вирусными генами, экспрессируемыми преимущественно в период латентности. Экспрессия этих генов, связанных с латентностью, может предотвращать разрушение вирусного генома клеточными рибозимами или его обнаружение иммунной системой. Определенные вирусные продукты генов (РНК-транскрипты, такие как некодирующие РНК и белки) также могут ингибировать апоптоз или стимулировать рост и деление клеток, обеспечивая производство большего числа копий инфицированной клетки. Примером такого продукта гена являются транскрипты, связанные с латентностью (LAT) в вирусе простого герпеса, которые подавляют апоптоз путем снижения экспрессии ряда факторов хозяина, включая главный комплекс гистосовместимости (MHC) и ингибируя апоптотический путь. Определенный тип латентности можно отнести к эндогенным ретровирусам. Эти вирусы интегрировались в геном человека в отдаленном прошлом и теперь передаются половым путем. Как правило, эти вирусы подверглись высокой эволюции и утратили экспрессию многих генов. Некоторые белки, экспрессируемые этими вирусами, коэволюционировали с клетками хозяина, играя важную роль в нормальных процессах.

Разделы

В то время как вирусная латентность не проявляет активного выделения вируса и не вызывает никаких патологий или симптомов, вирус все еще способен к реактивации под воздействием внешних факторов (солнечного света, стресса и т.д.), что приводит к острой инфекции. В случае вируса простого герпеса, который обычно инфицирует человека на всю жизнь, серотип вируса периодически реактивируется, вызывая герпетические высыпания (простуду на губах). Хотя иммунная система быстро купирует высыпания, они могут доставлять незначительное неудобство время от времени. В случае вируса ветряной оспы (varicella zoster), после первоначальной острой инфекции (ветрянки) вирус пребывает в латентном состоянии до реактивации в виде опоясывающего герпеса (herpes zoster). Более серьезным последствием латентной инфекции может быть трансформация клетки и стимуляция неконтролируемого клеточного деления. Это происходит в результате случайной интеграции вирусного генома в геном хозяина и экспрессии факторов роста клеток хозяина, что выгодно для вируса. Примечательно, что подобное произошло во время генной терапии с использованием ретровирусных векторов в больнице Некера в Париже, где двадцати юношам проводилось лечение генетического заболевания, после чего у пятерых развились синдромы, напоминающие лейкемию.

Вирус папилломы человека

Это также наблюдается при инфекциях вирусом папилломы человека, когда персистирующая инфекция может привести к раку шейки матки вследствие клеточной трансформации.

ВИЧ

В области исследований ВИЧ провирусная латентность в определенных долгоживущих типах клеток лежит в основе концепции одного или нескольких вирусных резервуаров, обозначающих локализации (типы клеток или ткани), характеризующиеся сохранением латентного вируса. В частности, присутствие репликационно-компетентного ВИЧ в покоящихся CD4-положительных T-клетках позволяет этому вирусу сохраняться на протяжении многих лет, не эволюционируя, несмотря на длительное воздействие антиретровирусных препаратов. Этот латентный резервуар ВИЧ может объяснять невозможность излечения ВИЧ-инфекции с помощью антиретровирусной терапии.