Аномерный эффект: предпочтение аксиальной ориентации заместителей в циклогексане.

Введение

Тенденция некоторых заместителей в циклогексановом кольце к предпочтению осевой ориентации

В органической химии аномерный эффект, или эффект Эдварда — Лемье (в честь Дж. Т. Эдварда и Рэймонда Лемье), — это стереоэлектронный эффект, описывающий тенденцию гетероатомных заместителей, соседствующих с гетероатомом в циклогексановом кольце, предпочитать осевую ориентацию вместо менее затрудненной экваториальной ориентации, которая ожидается с учетом стерических факторов. Этот эффект был впервые обнаружен Дж. Т. Эдвардом в 1955 году при изучении химии углеводов в пиранозных кольцах. Термин «аномерный эффект» был введен в 1958 году. Название происходит от обозначения углерода пиранозы с наименьшим номером — аномерного углерода. Изомеры, различающиеся только конфигурацией у аномерного углерода, называются аномерами. Аномеры D-глюкопиранозы являются диастереомерами, при этом β-аномер имеет гидроксильную группу, направленную вверх по экватору, а α-аномер — ту же группу, направленную вниз по оси. Аномерный эффект можно обобщить и для любой циклогексильной или линейной системы с общей формулой C\sY\sC\sX, где Y — гетероатом с одной или несколькими неподеленными электронными парами, а X — электроотрицательный атом или группа. Величина аномерного эффекта оценивается примерно в 4–8 кДж/моль для сахаров, но варьируется для каждой молекулы. В приведенном выше примере метоксигруппа |\sO\sCH3) в циклогексановом кольце (сверху) предпочитает экваториальное положение. Однако в тетрагидропирановом кольце (снизу) метоксигруппа предпочитает осевое положение. Это связано с тем, что в циклогексановом кольце Y = углерод, который не является гетероатомом, поэтому аномерный эффект не проявляется, и стерические факторы определяют положение заместителя. В тетрагидропирановом кольце Y = кислород, который является гетероатомом, поэтому аномерный эффект вносит вклад в стабилизацию положения заместителя. В обоих случаях X = метоксигруппа. Аномерный эффект наиболее часто наблюдается при Y = кислород, но также может наблюдаться и с другими гетероатомами, имеющими неподеленные электронные пары в кольце, такими как азот, сера и фосфор. Точный механизм стабилизации, вызываемый аномерным эффектом, является предметом дискуссий, и для его объяснения предложено несколько гипотез.

In organic chemistry, the anomeric effect or Edward Lemieux effect (after J. T. Edward and Raymond Lemieux) is a stereoelectronic effect that describes the tendency of heteroatomic substituents adjacent to a heteroatom within a cyclohexane ring to prefer the axial orientation instead of the less hindered equatorial orientation that would be expected from steric considerations. This effect was originally observed in pyranose rings by J. T. Edward in 1955 when studying carbohydrate chemistry. The term anomeric effect was introduced in 1958. The name comes from the term used to designate the lowest numbered ring carbon of a pyranose, the anomeric carbon. Isomers that differ only in the configuration at the anomeric carbon are called anomers. The anomers of D glucopyranose are diastereomers, with the beta anomer having a hydroxyl (|\sOH) group pointing up equatorially, and the alpha anomer having that (|\sOH) group pointing down axially. The anomeric effect can also be generalized to any cyclohexyl or linear system with the general formula |C\sY\sC\sX, where Y is a heteroatom with one or more lone pairs, and X is an electronegative atom or group. The magnitude of the anomeric effect is estimated at about 4 8 kJ/mol in the case of sugars, but is different for every molecule. In the above case, the methoxy group |\sO\sCH3) on the cyclohexane ring (top) prefers the equatorial position. However, in the tetrahydropyran ring (bottom), the methoxy group prefers the axial position. This is because in the cyclohexane ring, Y = carbon, which is not a heteroatom, so the anomeric effect is not observed and sterics dominates the observed substituent position. In the tetrahydropyran ring, Y = oxygen, which is a heteroatom, so the anomeric effect contributes and stabilizes the observed substituent position. In both cases, X = methoxy group. The anomeric effect is most often observed when Y = oxygen, but can also be seen with other lone pair bearing heteroatoms in the ring, such as nitrogen, sulfur, and phosphorus. The exact method by which the anomeric effect causes stabilization is a point of controversy, and several hypotheses have been proposed to explain it.

Физическое объяснение и споры

Физическая причина аномерного эффекта до конца не выяснена. Предложено несколько, частично противоречивых друг другу объяснений, и вопрос остаётся открытым.

Циклические молекулы

Широко принятое объяснение заключается в том, что существует стабилизирующее взаимодействие (гиперконъюгация) между неподеленной электронной парой на эндоциклическом гетероатоме (внутри сахарного кольца) и σ* орбиталью аксиальной (экзоциклической) связи C–X. Это приводит к тому, что молекула ориентирует донорную неподеленную пару электронов антиперипланарно (180°) относительно экзоциклической C–X σ связи, снижая общую энергию системы и повышая стабильность. Некоторые авторы также ставят под сомнение обоснованность этой модели гиперконъюгации, основываясь на результатах квантовой теории атомов в молекулах. Хотя большинство исследований аномерного эффекта носили теоретический характер, гипотеза n–σ* (гиперконъюгация) также подвергалась значительной критике, поскольку предсказанное ею перераспределение электронной плотности в ацеталях не согласуется с известной экспериментальной химией ацеталей и, в частности, с химией моносахаридов.

Ациклические молекулы

Гиперконъюгация также наблюдается в ациклических молекулах, содержащих гетероатомы, что является еще одной формой аномерного эффекта. Если молекула содержит атом с неподеленной электронной парой, а соседний атом способен принимать электроны в σ* орбиталь, происходит гиперконъюгация, стабилизирующая молекулу. Это приводит к образованию резонансной структуры типа "без связи". Для возникновения такого орбитального перекрытия, для большинства гетероатомов предпочтительна транс-транс конформация, однако для стабилизации диметоксиметана конформация gauche, gauche энергетически выгоднее транс-транс конформации примерно на 3–5 ккал/моль (более стабильна). Это примерно в два раза больше, чем эффект в сахарах, поскольку затронуты две вращающиеся связи (следовательно, они либо транс по обеим связям, либо gauche по обеим).

Дипольная минимизация

Другое общепринятое объяснение аномерного эффекта состоит в том, что в экваториальной конфигурации диполи, связанные с обоими гетероатомами, частично ориентированы в одном направлении и, следовательно, отталкиваются друг от друга. В отличие от этого, в осевой конфигурации эти диполи примерно направлены в противоположные стороны, что соответствует более стабильному и низкоэнергетическому состоянию. Как гиперконъюгация, так и минимизация дипольного момента способствуют предпочтительной (Z)-конформации сложных эфиров по сравнению с (E)-конформацией. В (Z)-конформации неподеленная электронная пара альфа-кислорода может быть донирована в соседнюю σ* C-O антисвязывающую орбиталь. Кроме того, дипольный момент минимизируется в (Z)-конформации и максимизируется в (E)-конформации.

Преодоление аномерного эффекта

Хотя аномерный эффект может стабилизировать молекулы, эта стабилизация имеет определенную величину, которую в некоторых случаях могут преодолеть другие, более дестабилизирующие факторы. В случае спирокеталов, ориентация в верхнем левом углу стабилизируется гиперконъюгативным аномерным эффектом дважды, что значительно повышает стабильность этой ориентации молекулы. Ориентация в верхнем правом углу демонстрирует только одну такую гиперконъюгативную аномерную стабилизацию, что делает ее менее предпочтительной. Однако, при добавлении заместителей к спирокетальному каркасу, наиболее предпочтительная структура может измениться. Когда к спирокетальному каркасу добавляется объемный заместитель, как показано в нижнем левом углу, напряжение, возникающее из-за расположения этого объемного заместителя R в аксиальном положении, сильно дестабилизирует молекулу. В молекуле в нижнем правом углу заместитель R находится в экваториальном положении, что больше не вызывает дестабилизации. Таким образом, в отсутствие заместителей равновесие в верхней части схемы смещено влево, а равновесие в нижней части – вправо, просто из-за добавления объемного, дестабилизирующего заместителя.

Экс-аномерный эффект

Расширение аномерного эффекта, экзоаномерный эффект – это предпочтение заместителей, отходящих от кольца, принимать гауш-конформацию, в то время как стерические факторы указывают на предпочтительность антиперипланарной конформации. Примером является 2-метокситетрагидропиран. В соответствии с предсказаниями аномерного эффекта, метокси-заместитель проявляет повышенное предпочтение к осевой конформации. Однако, из-за вращения вокруг связи C-O между метокси-заместителем и кольцом, существует более одной возможной осевой конформации. Применение принципов обратного аномерного эффекта позволяет предсказать, что предпочтительна гауш-конформация, что указывает на оптимальность верхней левой конформации на представленном рисунке. Это предсказание подтверждается экспериментальными данными. Более того, это предпочтение гауш-положения сохраняется и в экваториальной конформации.

Обратный аномерный эффект

Этот термин относится к кажущемуся предпочтению положительно заряженных азотсодержащих заместителей занимать экваториальную конформацию в большей степени, чем можно было бы ожидать, исходя из обычных стерических взаимодействий, в кольцах, содержащих электроотрицательный атом, такой как кислород. Заместители, содержащие углерод с частичным положительным зарядом, не демонстрируют подобного эффекта. Теоретические объяснения обратного аномерного эффекта включают электростатическое объяснение и делокализацию sp3-гибридных орбиталей аномерного углерода и неподеленной электронной пары кислорода. Существуют дискуссии относительно того, является ли это реальным явлением. Азотсодержащие заместители, для которых этот эффект был зафиксирован, обычно достаточно объемны, что затрудняет разделение влияния обычной стерической загруженности и обратного аномерного эффекта, если он действительно существует. Например, в молекуле, представленной ниже, пиридиниевый заместитель сильно предпочитает экваториальное положение, что соответствует стерическим соображениям, но на самом деле проявляет еще большее предпочтение к этой конформации, чем можно было бы предсказать, что указывает на вклад обратного аномерного эффекта.

Металлоаномерный эффект

Поздние переходные металлы групп 10, 11 и 12, при замещении на аномерный углерод, проявляют выраженную аксиальную селективность. Это явление, известное как металлоаномерный эффект, обусловлено стабилизирующим гиперконъюгативным взаимодействием между кислородом или другими гетероатомами с неподеленными электронными парами и антисвязывающими орбиталями C-M, выступающими в роли хороших акцепторов. Обобщенный металлоаномерный эффект относится к термодинамической стабилизации син-конформеров соединений общей формулы M-CH2-OR. На аксиальные/экваториальные предпочтения могут влиять лиганды, координированные с металлом, и его электронная конфигурация. В целом, при переходе от более легкого к более тяжелому элементу в группе, величина металлоаномерного эффекта возрастает. Кроме того, более высокие степени окисления способствуют образованию аксиальных/син-конформеров.

Синтетические применения

Аномерный эффект учитывается при синтезе. Благодаря его открытию в сахарах, химия сахаров и углеводов является одним из наиболее распространенных синтетических применений аномерного эффекта. Например, гликозидация Кенигса-Кнорра позволяет вводить α-OR или β-OR группу с высокой диастереоселективностью, которая определяется аномерным эффектом. Софолипидный лактон, (+) лепицидин А и (-) литоспермозид – лишь некоторые из продуктов, синтезированных посредством гликозидации Кенигса-Кнорра, несмотря на аномерный эффект.