Введение
Ноцицептин/орфанин FQ (N/OFQ) – нейропептид, состоящий из 17 аминокислот, и является эндогенным лигандом рецептора ноцицептина (NOP, ORL 1). Ноцицептин обладает выраженным обезболивающим действием, эффективно противодействуя эффекту анальгетиков; его активация связана с функциями мозга, такими как восприятие боли и формирование страха. Ген, кодирующий препроноцицептин, локализован на хромосоме 8p21 у человека. Ноцицептин образуется из белка препроноцицептина, как и еще два пептида – ноцистатин и NocII, оба из которых ингибируют функцию рецептора N/OFQ. Ноцицептин представляет собой первый пример обратной фармакологии: рецептор NOP был обнаружен до эндогенного лиганда, который был независимо открыт двумя группами исследователей в 1995 году.
Роль ноцицептина
С момента своего открытия ноцицептин вызывает большой интерес у исследователей. Ноцицептин – это пептид, родственный лиганду каппа-опиоидного рецептора динорфину А, однако он не взаимодействует с классическими опиоидными рецепторами (в частности, мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами), которые обычно оказывают обезболивающее действие. Ноцицептин широко распространен в ЦНС: он обнаружен в гипоталамусе, стволе мозга и переднем мозге, а также в вентральных и дорсальных рогах спинного мозга. Рецептор NOP также широко представлен в различных областях мозга, включая кору, переднее обонятельное ядро, латеральную септум, гипоталамус, гиппокамп, амигдалу, центральную серую область, ядра моста, интерпедункулярное ядро, черную субстанцию, комплекс Рафе, голубое пятно и спинной мозг. Это отличает его от классических опиоидных пептидов, которые обычно действуют как анальгетики (обезболивающие), поскольку ноцицептин способен даже противодействовать анальгезии, выступая таким образом в роли антиопиоида. Более того, блокирование рецептора ноцицептина может повысить болевой порог и снизить развитие толерантности к анальгетическим опиоидам. В связи с этим, ноцицептин имеет более низкий риск развития зависимости по сравнению с многими применяемыми в настоящее время обезболивающими препаратами. При введении в спинной мозг ноцицептин оказывает аналогичный классическим опиоидам обезболивающий эффект.
Расстройства настроения
Существуют различные исследования на животных, которые указывают на то, что система Н/ОФК/NOP участвует как в развитии тревоги, так и в депрессии. Похоже, что ноцицептин обладает анксиолитическим (противотревожным) действием, но при этом, кажется, способствует поддержанию депрессии, поскольку блокирование связывания N/ОФК с NOP, по-видимому, облегчает симптомы депрессии.
Лекарства от наркомании
Рецептор НОП показал перспективность в качестве мишени для препаратов, предназначенных для облегчения последствий расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами. Области гипоталамуса и миндалевидного тела, связанные с системой вознаграждения при злоупотреблении наркотиками, содержат рецепторы НОП. Также было обнаружено, что ноцицептин подавляет выработку дофамина, связанную с процессом вознаграждения. В частности, ноцицептин ингибирует нейронные вознаграждения, вызванные такими препаратами, как амфетамины, морфин, кокаин и особенно алкоголь, в моделях на животных, хотя точный механизм этого явления пока не установлен. Кроме того, у ноцицептина может развиваться меньшая толерантность, чем у таких препаратов, как морфин. Это было продемонстрировано при использовании соединений ноцицептина в качестве замены морфину в качестве обезболивающего средства. Ноцицептин также обладает терапевтическим потенциалом при лечении зависимостей от различных наркотиков, потенциально участвуя в создании препаратов, снижающих выраженность синдрома отмены (таких как мышечные боли, тревога и беспокойство).
Умение учиться и запоминать
В исследованиях на животных также было обнаружено, что N/OFQ NOP-рецепторный путь играет как положительную, так и отрицательную роль в процессах обучения и памяти. Например, нарушения в работе этого пути связаны с изменением обучения страху при нейропсихических расстройствах, таких как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Таким образом, этот рецепторный путь поддерживает гомеостатические реакции на страх и стрессовые ситуации. Ноцицептин также может оказывать ингибирующее действие на функцию памяти, поскольку некоторые исследования показывают, что он ухудшает пространственное обучение in vivo, одновременно ингибируя долговременную потенциацию и синаптическую передачу in vitro. В исследовании, проведенном в Университете Лестера, изучали пациентов в критическом состоянии с сепсисом и обнаружили, что уровни N/OFQ в крови были значительно выше у пациентов, умерших в течение тридцати дней, по сравнению с выжившими.
Пищеварительная система
В кишечнике ноцицептин оказывает различное влияние на сократимость желудка и кишечника, а также стимулирует усиление потребления пищи. Дополнительные исследования показали, что ноцицептин может обладать антиэпилептическим действием как компонент лекарственного средства.