Ниметезепам: свойства, применение и злоупотребление

Введение

Бензодиазепиновые препараты

Ниметазепам (продается под торговыми марками Erimin и Lavol) — это гипнотическое средство промежуточного действия, производное бензодиазепина. Впервые он был синтезирован командой исследователей в Hoffmann La Roche в 1964 году. Обладает выраженными гипнотическими, анксиолитическими, седативными и миорелаксирующими свойствами. Ниметазепам также является особенно мощным противосудорожным средством. Он выпускается в таблетках по 5 мг под названием Erimin, являющимся фирменным наименованием, производимым и распространяемым крупной японской корпорацией Sumitomo. Япония — единственный производитель ниметазепама в мире. За пределами Японии Erimin доступен в большинстве стран Восточной и Юго-Восточной Азии и широко применялся для краткосрочного лечения тяжелой бессонницы у пациентов, испытывающих трудности с засыпанием или поддержанием сна. Sumitomo прекратила производство Erimin в ноябре 2015 года. Он по-прежнему доступен в виде дженерика или под торговой маркой Lavol. Ниметазепам широко назначался в 1980-х и 1990-х годах, особенно в Японии, Малайзии, Брунее, Филиппинах, Таиланде, Индонезии, Гонконге и Сингапуре. Назначение препарата значительно сократилось с 2005 года из-за широкого распространения злоупотреблений и зависимости. В основном используется в качестве противосудорожного средства у детей. Также применяется в наиболее тяжелых и изнурительных случаях бессонницы в стационаре или при краткосрочном амбулаторном лечении. Гипнотические бензодиазепины эстазолам и нитразепам используются для этой цели чаще, чем ниметазепам. Антидепрессанты, такие как тразодон и миртазапин, или Z-препараты, такие как зопиклон и зольпидем, являются препаратами первой линии для лечения бессонницы. Хотя назначение ниметазепама уменьшилось, злоупотребление им остается значительным в Брунее, Сингапуре, Малайзии и на Филиппинах. Его часто используют в сочетании с метамфетамином, MDMA (экстази) и опиатами (особенно героином или морфином). Строгие правовые ограничения, действующие в отношении ниметазепама в Малайзии, сделали препарат дефицитным, но многие таблетки, продаваемые как ниметазепам на черном рынке, являются поддельными. Диазепам и нитразепам — одни из наиболее часто назначаемых бензодиазепинов в регионе, и в результате они часто перенаправляются и продаются на черном рынке, часто под видом ниметазепама. Незаконное производство ниметазепама (продается как Erimin 5) широко распространено в регионе. Злоупотребление ниметазепамом продолжало расти в течение 2010-х годов. Изъятия незаконно изготовленных таблеток Erimin 5 сопоставимы с конфискацией метамфетамина в Малайзии. Небольшая партия из 46 незаконных таблеток Erimin 5 была исследована на предмет их физических и химических характеристик. Химические характеристики таблетки определяются активным ингредиентом, добавками, основным разбавителем и красителями. Результаты показали, что ниметазепам был наиболее распространенным активным ингредиентом в подавляющем большинстве изъятых таблеток. Лактоза была обнаружена в качестве основного разбавителя в большинстве образцов, за ней следовал маннит и затем дибазический дигидрат фосфата кальция. Желтый закат солнца был обнаружен в большинстве образцов таблеток либо самостоятельно, либо в сочетании с другими красителями, такими как тартразин и понсо 4R, для придания таблеткам персикового/оранжевого цвета. Зеленые таблетки в образцах содержали красители бриллиантовый синий и тартразин. Диазепам, который в основном является анксиолитиком, был активным ингредиентом только в одной таблетке из 46. Нитразепам, мощный седативный гипнотик, который также является предшественником ниметазепама, был обнаружен в качестве второстепенного соединения вместе с кофеином в качестве основного соединения в трех таблетках. В 2003 году в Сингапуре было изъято 94 200 таблеток Erimin 5. Лаборатория Центрального бюро по наркотикам (CNB) проверила таблетки, и результаты подтвердили, что это действительно ниметазепам.

Nimetazepam (marketed under brand name Erimin and Lavol) is an intermediate acting hypnotic drug which is a benzodiazepine derivative. It was first synthesized by a team at Hoffmann La Roche in 1964. It possesses powerful hypnotic, anxiolytic, sedative, and skeletal muscle relaxant properties. Nimetazepam is also a particularly potent anticonvulsant. It is marketed in 5 mg tablets known as Erimin, which is the brand name manufactured and marketed by the large Japanese corporation Sumitomo. Japan is the sole manufacturer of nimetazepam in the world. Outside of Japan, Erimin is available in much of East and Southeast Asia and was widely prescribed for the short term treatment of severe insomnia in patients who have difficulty falling asleep or maintaining sleep. Sumitomo has ceased manufacturing Erimin since November 2015. It is still available as a generic drug or as Lavol. Nimetazepam was widely prescribed in the 1980s and 1990s, particularly in Japan, Malaysia, Brunei, the Philippines, Thailand, Indonesia, Hong Kong and Singapore. Prescriptions for the drug have decreased dramatically since 2005 due to rampant misuse and addiction. It is primarily used as an anticonvulsant in children. It is also still used in the most severe and debilitating cases of insomnia in an inpatient setting or in short term outpatient treatment. Hypnotic benzodiazepines estazolam and nitrazepam are used more frequently than nimetazepam for this purpose. Antidepressants such as trazodone and mirtazapine or Z drugs like zopiclone and zolpidem are first line treatment for insomnia. Although prescriptions for nimetazepam have decreased, abuse of the drug is still significant in Brunei, Singapore, Malaysia, and the Philippines. It is commonly used in combination with methamphetamine and MDMA (Ecstasy) and opiates (especially heroin or morphine). The strict legal restrictions nimetazepam is subject to in Malaysia has made the drug scarce, but many pills sold as nimetazepam in the black market are counterfeit. Diazepam and nitrazepam are among the most commonly prescribed benzodiazepines in the region, and as a result, they are commonly diverted and sold on the black market, often as nimetazepam. Illicit manufacturing of nimetazepam (sold as Erimin 5) is prevalent in the region. Abuse of nimetazepam continued to rise throughout the 2010s. Seizures of illicitly manufactured Erimin 5 tablets paralleled the seizures of methamphetamine seizures in Malaysia. A small seizure of 46 illicit Erimin 5 tablets were tested for their physical and chemical characteristics. The active ingredient, adulterant, major diluent, and dyes make up the chemical characteristics of a tablet. The results indicated that nimetazepam was the most common active ingredient in the vast majority of the tablets seized. Lactose was detected as a major diluent in the majority of the samples, followed by mannitol and then calcium phosphate dibasic dihydrate. Sunset yellow was found in most of the tablet samples either alone or in combination with other dyes such as tartrazine and ponceau 4R to give the tablets a peach/orange colour. Green tablets in the samples contained brilliant blue and tartrazine dyes. Diazepam, which is primarily an anxiolytic, was the active ingredient in only one tablet out of the 46. Nitrazepam, a powerful sedative hypnotic, which is also nimetazepams parent drug, was found to be a minor compound together with a caffeine as a major compound in three of the tablets. In 2003, 94,200 Erimin 5 tablets were seized in Singapore. The Central Narcotics Bureau's (CNB) laboratory tested the tablets with results that confirmed the tablets were indeed nimetazepam.

Фармакокинетика

При пероральном приеме ниметазепам обладает очень хорошей биодоступностью, при этом почти 100% препарата всасывается в кишечнике. Он входит в число наиболее быстро всасывающихся и быстродействующих пероральных бензодиазепинов, и снотворный эффект обычно ощущается в течение 15–30 минут после приема внутрь. Снижение концентрации исходного вещества в крови имело двухфазный характер: короткий период полувыведения составлял от 0,5 до 0,7 часа, а терминальный – от 8 до 26,5 часов (в среднем 17,25 часов). Ниметазепам является N-метилированным аналогом нитразепама (Mogadon, Alodorm), в который он частично метаболизируется. Нитразепам имеет длительный период полувыведения, поэтому эффекты при повторном приеме склонны к кумуляции.

Рекреационное использование

Существует риск злоупотребления и развития зависимости как у пациентов, так и у лиц, не использующих Ниметазепам по медицинским показаниям. Фармакологические свойства Ниметазепама, такие как высокая аффинность связывания, высокая эффективность, короткое или умеренное действие и быстрое наступление эффекта, повышают его потенциал для злоупотребления. Физическая зависимость и синдром отмены, связанные с Ниметазепамом, также способствуют его вызыванию привыкания. Ниметазепам особенно известен в Юго-Восточной Азии как средство для рекреационного употребления, стоимостью около 7 долларов США за таблетку, и пользуется особой популярностью среди лиц, страдающих зависимостью от амфетаминов или опиоидов. Помимо этого, Ниметазепам обладает антидепрессивным и миорелаксирующим действием. Также Ниметазепам оказывает эффект подавления абстинентного синдрома и вызывает меньшую тягу к препарату по сравнению с нитразепамом у макак-резусов (Macaca Mulatta), что может помочь зависимым от стимуляторов справиться с симптомами отмены.

Злоупотребление наркотиками

Ниметазепам имеет репутацию препарата, особенно часто используемого для злоупотреблений (известен как "Happy 5", продается как замена экстази без похмелья). Несмотря на то, что ниметазепам до сих пор является значимым наркотиком, вызывающим зависимость, в некоторых азиатских странах, таких как Япония и Малайзия, в Малайзии его оборот ограничен законодательно, и из-за дефицита многие таблетки, продаваемые на черном рынке, фактически являются подделками, содержащими другие бензодиазепины, например, диазепам или нитразепам.

Правовой статус

В Соединенных Штатах Ниметазепам классифицируется как препарат IV списка FDA и DEA. Ниметазепам в настоящее время является наркотическим веществом IV списка в соответствии с Международной конвенцией о психотропных веществах 1971 года. В Сингапуре Ниметазепам отпускается по рецепту врача и регулируется Законом о борьбе со злоупотреблением наркотиками. Незаконное хранение или употребление Ниметазепама наказывается лишением свободы на срок до 10 лет, штрафом в размере 20 000 сингапурских долларов или обоими этими наказаниями. Импорт или экспорт Ниметазепама наказывается лишением свободы на срок до 20 лет и/или поркой. В Гонконге Ниметазепам регулируется согласно Приложению 1 к главе 134 Указа об опасных наркотиках Гонконга. Ниметазепам может законно использоваться только медицинскими работниками и в целях университетских исследований. Препарат может быть отпущен фармацевтом по рецепту. Любой, кто поставляет препарат без рецепта, может быть оштрафован на 10 000 гонконгских долларов (HKD). За незаконный оборот или производство препарата предусмотрен штраф в размере 5 000 000 гонконгских долларов (HKD) и пожизненное заключение. Владение препаратом для потребления без лицензии Департамента здравоохранения является незаконным и влечет за собой штраф в размере 1 000 000 гонконгских долларов (HKD) и/или 7 лет тюремного заключения. Аналогичным образом, на Тайване и в Индонезии Ниметазепам также регулируется как контролируемое вещество, отпускаемое по рецепту. В штате Виктория, Австралия, Ниметазепам регулируется в соответствии с Разделом 11 «Акта о наркотиках, ядах и контролируемых веществах 1981 года». Он относится к категории "7 NITRO 1,4 BENZODIAZEPINES, не включенных в другие разделы данной части".

Токсичность

В исследовании на крысах ниметазепам продемонстрировал более выраженное повреждение плода, как и нитразепам, по сравнению с другими бензодиазепинами, при дозировке 100 мг/кг для всех препаратов. Диазепам, однако, показал относительно слабую токсичность для плода. Аналогичной фетотоксичности нитразепама не наблюдалось у мышей, что, вероятно, связано со специфическим метаболизмом препарата у крыс. В исследовании на крысах ниметазепам вызвал незначительное увеличение печени и надпочечников, а также атрофию яичек и яичников в группах, получавших высокие дозы обоих препаратов на 4-й и 12-й неделе. Однако, при гистопатологическом исследовании изменений в печени, надпочечниках и яичниках выявлено не было. Отмечались дегенеративные изменения семенного эпителия яичек, но эти атрофические изменения нормализовались после отмены препаратов в течение 12 недель.