Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция
Chemical reaction
Синтез Бартоли-индола (также называемый реакцией Бартоли) — это химическая реакция орто-замещенных нитроаренов и нитрозоаренов с виниловыми реагентами Гриньяра с образованием замещенных индолов. Реакция часто не удается без замещения в орто-положении к нитрогруппе, при этом более объемные орто-заместители обычно приводят к более высоким выходам. Стерические затруднения, создаваемые орто-группой, способствуют [3,3]-сигматропной перегруппировке, необходимой для образования продукта. Для достижения полной конверсии реакции, проводимой с нитроаренами, требуется три эквивалента винилреагента Гриньяра, а при использовании нитрозоаренов — только два эквивалента. Этот метод стал одним из самых коротких и гибких способов получения 7-замещенных индолов. Синтез индола Леймгрюбера-Батчо обеспечивает аналогичную гибкость и региоселективность для производных индола. Одним из преимуществ синтеза индола Бартоли является возможность получения индолов, замещенных как в карбоциклическом, так и в пиррольном кольце, что затруднительно при использовании синтеза индола Леймгрюбера-Батчо.
The Bartoli indole synthesis (also called the Bartoli reaction) is the chemical reaction of ortho substituted nitroarenes and nitrosoarenes with vinyl Grignard reagents to form substituted indoles. The reaction is often unsuccessful without substitution ortho to the nitro group, with bulkier ortho substituents usually resulting in higher yields for the reaction. The steric bulk of the ortho group assists in the [3,3] sigmatropic rearrangement required for product formation. Three equivalents of the vinyl Grignard reagent are necessary for the reaction to achieve full conversion when performed on nitroarenes, and only two equivalents when performed on nitrosoarenes. This method has become one of the shortest and most flexible routes to 7 substituted indoles. The Leimgruber Batcho indole synthesis gives similar flexibility and regiospecificity to indole derivatives. One advantage of the Bartoli indole synthesis is the ability to produce indoles substituted on both the carbocyclic ring and the pyrrole ring, which is difficult to do with the Leimgruber Batcho indole synthesis.
Механизм реакции
Механизм реакции синтеза индола Бартоли иллюстрирован ниже с использованием o-нитротолуола (1) и пропенил-реагента Гриньяра (2) для образования 3,7-диметилиндола (13). Механизм начинается с присоединения реагента Гриньяра (2) к нитроарену (1) с образованием промежуточного соединения 3. Промежуточное соединение 3 спонтанно разлагается с образованием нитрозоарена (4) и соли магния (5). (При проведении реакции соль магния высвобождает карбонильное соединение (6).) Реакция нитрозоарена (4) со вторым эквивалентом реагента Гриньяра (2) образует промежуточное соединение 7. Стерическое затруднение, создаваемое орто-группой, вызывает [3,3]-сигматропную перегруппировку с образованием промежуточного соединения 8. Циклизация и таутомеризация приводят к образованию промежуточного соединения 10, которое реагирует с третьим эквивалентом реагента Гриньяра (2) с образованием димагниевой соли индола (12). После обработки реакционной смеси выделяется вода и получается целевой индол (13). Таким образом, необходимо три эквивалента реагента Гриньяра, поскольку один эквивалент превращается в карбонильное соединение 6, один эквивалент депротонирует 10 с образованием алкена (11), а один эквивалент включается в индольное кольцо. Нитрозо-промежуточное соединение (4) было выделено из реакционной смеси. Кроме того, реакция нитрозо-промежуточного соединения (4) с двумя эквивалентами реагента Гриньяра дает ожидаемый индол. Область применения реакции включает замещенные пиридины, которые можно использовать для получения 4-азаиндолов (слева) и 6-азаиндолов (справа).
The reaction mechanism of the Bartoli indole synthesis is illustrated below using o nitrotoluene (1) and propenyl Grignard (2) to form 3,7 dimethylindole (13). The mechanism begins by the addition of the Grignard reagent (2) onto the nitroarene (1) to form intermediate 3. Intermediate 3 spontaneously decomposes to form a nitrosoarene (4) and a magnesium salt (5). (Upon reaction workup, the magnesium salt will liberate a carbonyl compound (6).) Reaction of the nitrosoarene (4) with a second equivalent of the Grignard reagent (2) forms intermediate 7. The steric bulk of the ortho group causes a [3,3] sigmatropic rearrangement forming the intermediate 8. Cyclization and tautomerization give intermediate 10, which will react with a third equivalent of the Grignard reagent (2) to give a dimagnesium indole salt (12). Reaction workup eliminates water and gives the final desired indole (13). Therefore, three equivalents of the Grignard reagent are necessary, as one equivalent becomes carbonyl compound 6, one equivalent deprotonates 10 forming an alkene (11), and one equivalent gets incorporated into the indole ring. The nitroso intermediate (4) has been isolated from the reaction. Additionally, reaction of the nitroso intermediate (4) with two equivalents of the Grignard reagent produces the expected indole. The scope of the reaction includes substituted pyridines which can be used to make 4 azaindoles(left) and 6 azaindoles(right).
Модификация Доббса
Адриан Доббс значительно расширил возможности синтеза индолов по Бартоли, используя орто-бром в качестве направляющей группы, которая впоследствии удаляется с помощью AIBN и трибутилгидрида олова. Синтез 4-метилиндола (3) демонстрирует способность этого метода получать высокозамещенные индолы.
Adrian Dobbs greatly enhanced the scope of the Bartoli indole synthesis by using an ortho bromine as a directing group, which is subsequently removed by AIBN and tributyltin hydride. The synthesis of 4 methylindole (3) highlights the ability of this technique to produce highly substituted indoles.