Введение

Белок Вируса герпеса человека (HHV) Полипептид 0 инфицированных клеток (ICP0) – это белок, кодируемый ДНК вирусов герпеса. Он вырабатывается вирусами герпеса на самой ранней стадии инфекции, когда вирус только что проник в клетку-хозяина; эта стадия известна как немедленная ранняя или α ("альфа") фаза экспрессии вирусных генов. На этих ранних стадиях инфекции белок ICP0 синтезируется и транспортируется в ядро инфицированной клетки-хозяина. Там ICP0 стимулирует транскрипцию вирусных генов и разрушает структуры в ядре, известные как ядерные точки или ядерные тельца промиелоцитарной лейкемии (ПМЛ).

История и происхождение

ICP0 был идентифицирован как продукт ранней стадии инфекции вирусом простого герпеса 1 (HSV 1) в 1976 году. Ген в HSV 1, кодирующий ICP0, известен как HSV 1 α0 ("альфа-ноль"), Immediate Early (IE) ген 1, или просто ген HSV 1 ICP0. Ген HSV 1 ICP0 был охарактеризован и секвенирован в 1986 году. Эта последовательность предсказала аминокислотную последовательность из 775 аминокислот с молекулярной массой 78,5 кДа. К моменту изоляции гена ICP0 был известен как IE110, так как эксперименты по электрофорезу в геле, проведенные до получения последовательности гена, показали, что масса белка ICP0 составляет 110 кДа. Предполагалось, что посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование или сумоилирование, объясняют разницу между фактической и предсказанной молекулярной массой белка, которая составляет 30 кДа.

Разборка микротубулевых сетей

ICP0 ко-локализуется с α-тубулином и разрушает сети микротрубочек клеток-хозяев после транслокации в цитоплазму.

Транскрипция

В инфицированных клетках HSV-1 ICP0 активирует транскрипцию многих вирусных и клеточных генов. Он действует синергически с HSV-1 белком ранней стадии (IE), ICP4, и необходим для реактивации латентного вируса герпеса и вирусной репликации.

Деградация антивирусных путей

ICP0 отвечает за преодоление множества клеточных противовирусных ответов. После транслокации в ядро на ранних стадиях инфекции, ICP0 стимулирует деградацию многих клеточных антивирусных генов, включая гены белков, связанных с ядерными тельцами, таких как белок промиелоцитарной лейкемии (PML) и Sp100, что приводит к разрушению ядерных телец PML и снижению противовирусного потенциала клеток. ICP0 также ингибирует активность IFN-регуляторных факторов (IRF3) и IRF7, являющихся ключевыми транскрипционными факторами, индуцирующими продукцию противовирусных цитокинов – интерферонов. Барьеры для вирусной репликации, индуцированные интерферонами, также могут быть преодолены благодаря действию ICP0. Эта функция ICP0 также предотвращает продукцию RNase L, фермента, который расщепляет одноцепочечные вирусные и клеточные РНК и индуцирует апоптоз клеток-хозяев в инфицированных вирусом клетках.

Взаимодействие с нейронно- дифференцирующим белком NRSF и белковым кофактором coREST

ICP0 взаимодействует с человеческим белком, известным как Нейронный ограничительный фактор заглушения (НРФ) или транскрипционный фактор заглушения RE1 (REST), который регулирует различия в экспрессии генов между клетками нейронного и ненейронного происхождения; НРФ обнаруживается в ненейронных клетках, но отсутствует в полностью дифференцированных нейронах. ICP0 объединяется с НРФ для подавления экспрессии нейронных генов в ненейронных клетках. Хотя полный белок NRSF обычно не встречается в нейронах, в них производятся усеченные формы NRSF, которые избирательно контролируют экспрессию определенных каналов нейротрансмиттеров в специализированных нейронах. Комбинация ICP0 с этими факторами, подобными НРФ, может подавлять гены герпеса в нейронах, блокируя выработку других немедленных ранних генов, таких как ICP4, и снижая выработку ICP22. Подавленная выработка немедленных ранних генов вируса простого герпеса (HSV) может способствовать установлению латентности при инфицировании вирусами герпеса.

Взаимодействие с транскриптом РНК, связанным с латентностью (LAT)

Во время латентной инфекции вирусный РНК-транскрипт подавляет экспрессию гена ICP0 вируса герпеса посредством антисенсового механизма РНК. Этот РНК-транскрипт продуцируется вирусом и накапливается в клетках хозяина в период латентной инфекции; он известен как латентно-ассоциированный транскрипт (LAT).

Приглушение активности гена ICP0 с помощью ICP4

Хотя соблазнительно предположить, что LAT является репрессором гена ICP0, доказательств, подтверждающих эту гипотезу, недостаточно. Недавние данные указывают на то, что ICP4 сильно подавляет ген ICP0, а ICP0 антагонизирует ICP4. Баланс между ICP0 и ICP4 определяет, может ли ген ICP0 эффективно транскрибироваться. Вирус обезьяньей ветрянки (SVV) – это варицелловирус, который, как и ВПГ-1 и ВПГ-2, относится к подсемейству alphaherpesvirinae герпесвирусов. SVV экспрессирует ортолог HSV-1 LAT, известный как SVV LAT, и ортолог HSV-1 ICP0, известный как SVV ORF 61 (открытая рамка считывания 61). Вирус ветряной оспы (VZV) – еще один варицелловирус, в котором был идентифицирован гомолог гена HSV-1 ICP0; VSV ORF 61 является частичным гомологом и функциональной заменой гена HSV-1 ICP0. Гомологи и номенклатура ICP0 герпесвирусов. Герпесвирус ICP0. Синонимы. Структурная гомология и функциональное сходство. HHV 1. Вирус простого герпеса 1 (HSV 1). ICP0, IE110 (n/a). HHV 2. Вирус простого герпеса 2 (HSV 2). Имеет 61,5% гомологии аминокислотной последовательности с HSV 1 ICP0. HHV 4. Вирус Эпштейна-Барр (EBV), лимфокриптовирус. BZLF1. Аналогично ICP0 и VZV ORF 61, BZLF1 модифицируется SUMO 1 и нарушает структуру ядерных телец PML. HHV 5. Цитомегаловирус (CMV). IE1, IE72. Разрушает ядерные тельца PML подобно ICP0.