Введение

Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens. Регулирующий фактор интерферона 6, также известный как IRF6, — это белок, кодируемый геном IRF6 у человека.

Функция

Этот ген кодирует члена семейства регуляторных факторов транскрипции интерферона (IRF). Члены семейства обладают высококонсервативным N-концевым доменом связывания ДНК типа "спираль-петля-спираль" и менее консервативным C-концевым доменом связывания белков. Функция IRF6 связана с формированием соединительной ткани, например, нёбной. Этот ген кодирует члена семейства регуляторных факторов транскрипции интерферона (IRF). Кроме того, было установлено, что ген IRF6 подвергается эпигенетической регуляции посредством метилирования промотора.

Патология

Мутация гена IRF6 может приводить к аутосомно-доминантному синдрому Ван дер Вуда (VWS) или связанному с ним синдрому поплитеального птеригия (PPS). Синдром Ван дер Вуда может включать в себя признаки расщелины губы и нёба, а также аномалии зубов и свища губ. Кроме того, распространенные аллели в гене IRF6 также были ассоциированы с несиндромными случаями расщелины губы и/или нёба в исследованиях полногеномного ассоциирования и во многих исследованиях генов-кандидатов. Эти расстройства вызваны мутациями в гене IRF6, а некоторая фенотипическая гетерогенность обусловлена различными типами мутаций IRF6. Спектр мутаций при VWS и PPS был недавно обобщен. Показано, что IRF6 играет критическую роль в развитии кератиноцитов. Также продемонстрирована роль IRF6 в распространенных формах расщелины губы и нёба, что может объяснять около 20% случаев изолированной расщелины губы. Варианты в гене IRF6 предоставили последовательные доказательства ассоциации с синдромной расщелиной губы и/или нёба в нескольких исследованиях. Исследование, проведенное Бирнбаумом и коллегами в 2009 году, подтвердило влияние этого гена на этиологию расщелины губы и/или нёба, а исследование консорциума GENEVA Cleft, изучавшее семьи из разных популяций, подтвердило выводы о том, что мутации IRF6 тесно связаны с расщелиной губы и/или нёба. Роль IRF6 в возникновении расщелины губы и/или нёба дополнительно подтверждается анализом мышей с мутациями в гене IRF6, у которых наблюдается гиперпролиферативный эпидермис, не проходящий терминальную дифференцировку, что приводит к множественным эпителиальным адгезиям, способным перекрывать ротовую полость и вызывать расщелину нёба. Исследования на животных моделях указывают на то, что IRF6 определяет пролиферацию кератиноцитов и также играет ключевую роль в формировании перидирма полости рта. Недавно, с использованием генетики мышей, анализа экспрессии генов, исследований иммунопреципитации хроматина и анализа репортерных генов с люциферазой, было показано, что IRF6 является прямой мишенью p63, который лежит в основе нескольких синдромов пороков развития, включающих признаки расщелины, и p63 активирует транскрипцию IRF6 через энхансерный элемент IRF6. Вариация в энхансерном элементе повышает восприимчивость к изолированной расщелине губы. В семьях с мутацией IRF6 наблюдались как расщелина губы с расщелиной нёба и без нее, так и изолированная расщелина нёба. Кроме того, различные типы расщелин могут проявляться в пределах одной семьи. Метилирование промотора IRF6 может служить маркером риска развития рака у пациентов, страдающих этим заболеванием. По этой причине этот ген, вероятно, связан с опухолеобразованием и может быть потенциальным прогностическим маркером для прогрессирования пренеопластических поражений шейки матки. Аналогично, было обнаружено, что IRF6 генетически и эпигенетически дерегулирован при раке вульвы.