Введение
врожденное эндокринное и мышечное расстройство
Синдром тройной А или синдром ААА – редкое аутосомно-рецессивное врожденное заболевание. В большинстве случаев семейный анамнез по синдрому ААА отсутствует. Синдром был впервые описан Джереми Олгроувом и его коллегами в 1978 году; с тех пор было зарегистрировано немногим более 100 случаев. Название "тройной А" синдром получил из-за трех основных проявлений заболевания: ахалазия (нарушение моторики пищевода), аддисонизм (первичная недостаточность коры надпочечников) и алакримия (недостаточность слезоотделения). Алакримия обычно является самым ранним проявлением. При данном заболевании может наблюдаться нейродегенерация или атрофия нервных клеток, а также дисфункция автономной нервной системы; в связи с этим некоторые предлагают называть заболевание синдромом 4А. Это прогрессирующее заболевание, для развития полной клинической картины которого могут потребоваться годы.
Презентация
У людей с ААА наблюдается надпочечниковая недостаточность/болезнь Аддисона, вызванная резистентностью к АКТГ, алакримия (отсутствие слезоотделения) и ахалазия (неспособность кольца мышечных волокон в нижней части пищевода расслабляться), называемого нижним пищеводным сфинктером в области кардии (самой верхней части желудка). Пищевод – это трубка, по которой пища поступает из ротовой полости в желудок. Ахалазия замедляет продвижение пищи в желудок и приводит к расширению грудного отдела пищевода. Могут также проявляться признаки дисфункции автономной нервной системы, такие как нарушения реакции зрачков, аномальная реакция на внутрикожное введение гистамина, нарушения потоотделения, ортостатическая гипотензия (снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение) и нарушения сердечного ритма. Необъяснимая гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) часто отмечается как ранний симптом. Данное расстройство также ассоциируется с легкой степенью интеллектуальной недостаточности.
Причина
Синдром тройной А связан с мутациями в гене AAAS, который кодирует белок, известный как ALADIN (ALacrima Achalasia adrenal Insufficiency Neurologic disorder). В 2000 году Huebner et al. локализовали этот синдром в интервале 6 cM на человеческой хромосоме 12q13 рядом с кластером генов кератина II типа. Поскольку известен механизм наследования и ген, ответственный за ассоциацию, ранняя диагностика позволяет проводить генетическое консультирование. Синдром вызывает избирательную недостаточность импорта ядерных белков и повышенную чувствительность к окислительному стрессу. Мутантный ALADIN также приводит к снижению ядерного импорта апратаксина, белка, участвующего в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК, и ДНК лигазы I. Самки мышей с гомозиготным нулём по гену ALADIN стерильны. Отсутствие слезоотделения, или алакрима, вызвано недостаточной продукцией слезных желез или протоков, а также дефектами в нервах слезной железы, обусловленными дисфункцией автономной нервной системы. Диагноз подтверждается генетическим тестированием и клиническими проявлениями. Ранняя диагностика может предотвратить развитие осложнений и улучшить рост у детей благодаря своевременному лечению надпочечниковой недостаточности.