Сулиндак – это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) класса арилалкановых кислот, продаваемый под названием Клинорил. Имбарал (не следует путать с мебаралом) – другое название этого препарата. Его название образовано от сульфинил + инден + уксусная кислота.
Sulindac is a nonsteroidal anti inflammatory drug (NSAID) of the arylalkanoic acid class that is marketed as Clinoril. Imbaral (not to be confused with mebaral) is another name for this drug. Its name is derived from sul(finyl)+ ind(ene)+ ac(etic acid)
Он был запатентован в 1969 году и одобрен для медицинского применения в 1976 году.
It was patented in 1969 and approved for medical use in 1976.
Медицинское применение
Как и другие НПВС, он эффективен при лечении острых или хронических воспалительных заболеваний. Сулиндак – это пролекарство, производное сульфинилиндена, которое в организме превращается в активный НПВС. В частности, препарат под действием ферментов печени преобразуется в сульфид, который выводится с желчью и затем реабсорбируется в кишечнике. Считается, что это способствует поддержанию стабильного уровня в крови при снижении частоты желудочно-кишечных побочных эффектов. Некоторые исследования показали, что сулиндак вызывает меньше раздражения желудка, чем другие НПВС, за исключением препаратов класса ингибиторов КОХ-2. Точный механизм его НПВС-действия неизвестен, но предполагается, что он воздействует на ферменты КОХ-1 и КОХ-2, ингибируя синтез простагландинов. Обычно его принимают по 150–200 миллиграммов два раза в день во время еды. Препарат противопоказан людям с анамнезом серьезных аллергических реакций (крапивница или анафилаксия) на аспирин или другие НПВС и требует осторожного применения пациентам с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе. Сулиндак значительно чаще, чем другие НПВС, может вызывать повреждение печени или поджелудочной железы, хотя вероятность повреждения почек от него ниже, чем от других НПВС. Сулиндак, по-видимому, обладает свойством, независимым от ингибирования КОХ, – уменьшать рост полипов и предраковых образований в толстой кишке, особенно при семейном аденоматозном полипозе, и может проявлять другие противораковые свойства.
Like other NSAIDs, it is useful in the treatment of acute or chronic inflammatory conditions. Sulindac is a prodrug, derived from sulfinylindene, that is converted in the body to the active NSAID. More specifically, the agent is converted by liver enzymes to a sulfide that is excreted in the bile and then reabsorbed from the intestine. This is thought to help maintain constant blood levels with reduced gastrointestinal side effects. Some studies have shown sulindac to be relatively less irritating to the stomach than other NSAIDs except for drugs of the COX 2 inhibitor class. The exact mechanism of its NSAID properties is unknown, but it is thought to act on enzymes COX 1 and COX 2, inhibiting prostaglandin synthesis. Its usual dosage is 150 200 milligrams twice per day, with food. It should not be used by persons with a history of major allergic reactions (urticaria or anaphylaxis) to aspirin or other NSAIDs, and should be used with caution by persons having pre existing peptic ulcer disease. Sulindac is much more likely than other NSAIDs to cause damage to the liver or pancreas, though it is less likely to cause kidney damage than other NSAIDs. Sulindac seems to have a property, independent of COX inhibition, of reducing the growth of polyps and precancerous lesions in the colon, especially in association with familial adenomatous polyposis, and may have other anti cancer properties.
Побочные эффекты
В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить маркировку всех нестероидных противовоспалительных препаратов с указанием риска развития проблем с почками у плода, приводящих к маловодию.
In October 2020, the U. S. Food and Drug Administration (FDA) required the drug label to be updated for all nonsteroidal anti inflammatory medications to describe the risk of kidney problems in unborn babies that result in low amniotic fluid.
Судебные разбирательства
В сентябре 2010 года федеральное жюри в Нью-Гэмпшире присудило Карен Бартлетт 21 миллион долларов, женщине, у которой развился синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз в результате приема генерического сулиндака, произведенного компанией Mutual Pharmaceuticals, от боли в плече. Мисс Бартлетт получила тяжелые травмы, включая потерю более 60% кожной поверхности и стойкое почти полное ослепление. Дело было обжаловано в Верховном суде США, где основной вопрос заключался в том, не противоречит ли федеральное законодательство иску мисс Бартлетт. 24 июня 2013 года Верховный суд принял решение 5 голосов против 4 в пользу Mutual Pharmaceuticals, отменив предыдущий вердикт жюри о выплате 21 миллиона долларов.
In September 2010 a federal jury in New Hampshire awarded $21 million to Karen Bartlett, a woman who developed Stevens–Johnson syndrome/Toxic epidermal necrolysis as a result of taking a generic brand of sulindac manufactured by Mutual Pharmaceuticals for her shoulder pain. Ms. Bartlett sustained severe injuries including the loss of over 60% of her surface skin and permanent near blindness. The case had been appealed to the United States Supreme Court, where the main issue was whether federal law preempts Ms. Bartlett's claim. On June 24, 2013, the Supreme Court ruled 5–4 in favor of Mutual Pharmaceuticals, throwing out the earlier $21 million jury verdict.
Синтез
Реакция p-фторбензилхлорида (1) с анионом диэтилметилмалоната (2) дает промежуточный диэстер (3), сапонификация которого и последующее декарбоксилирование приводит к соединению 4. {В качестве альтернативы, его можно получить реакцией Перкина между p-фторбензальдегидом и пропионовым ангидридом в присутствии NaOAc, с последующим каталитическим гидрированием олефиновой связи с использованием палладия на углеродном катализаторе.} Циклизация полифосфорной кислотой (ПФК) приводит к 5-фтор-2-метил-3-инданону (4). Реакция Реформатского с амальгамой цинка и бромуксусным эфиром приводит к карбинолу (5), который затем дегидратируется тосиловой кислотой до индена 6. {В качестве альтернативы, этот этап можно осуществить в конденсации Кнёвенагеля с цианоуксусной кислотой, с последующим декарбоксилированием.} Активную метиленовую группу конденсируют с p-метилтиобензальдегидом, используя метоксид натрия в качестве катализатора, а затем проводят омыление, чтобы получить Z (7), который, в свою очередь, окисляется метапериодатом натрия до сульфоксида 8, противовоспалительного средства сулиндака.
Rxn of p fluorobenzyl chloride (1) with the anion of diethylmethyl malonate (2) gives intermediate diester (3), saponification of which and subsequent decarboxylation leads to 4. {Alternatively it can be formed by Perkin reaction between p fluorobenzaldehyde and propionic anhydride in the presence of NaOAc, followed by catalytic hydrogenation of the olefinic bond using a palladium on carbon catalyst.} Polyphosphoric acid (PPA) cyclization leads to 5 fluoro 2 methyl 3 indanone (4). A Reformatsky reaction with zinc amalgam and bromoacetic ester leads to carbinol (5), which is then dehydrated with tosic acid to indene 6. {Alternatively, this step can be performed in a Knoevenagel condensation with cyanoacetic acid, which is then further decarboxylated.} The active methylene group is condensed with p methylthiobenzaldehyde, using sodium methoxide as catalyst, and then saponified to give Z (7) which in turn oxidized with sodium metaperiodate to sulfoxide 8, the antiinflammatory agent sulindac.