Введение

Синдром Хаджу–Чейни, также известный как акроостеолиз с остеопорозом и изменениями черепа и челюсти, артродентоостеодисплазия и синдром Чейни, – это крайне редкое аутосомно-доминантное врожденное заболевание соединительной ткани, характеризующееся выраженной и чрезмерной резорбцией костной ткани, приводящей к остеопорозу и широкому спектру других возможных проявлений. Мутации в гене NOTCH2, идентифицированные в 2011 году, являются причиной синдрома Хаджу–Чейни. Синдром настолько редок, что с момента открытия в 1948 году во всем мире было зарегистрировано лишь около 50 случаев.

Признаки и симптомы

Синдром Хаджу–Чейни вызывает множество проблем с соединительной тканью. Некоторые общие характеристики людей с синдромом Хаджу–Чейни включают гибкость костей и деформации, низкий рост, задержку развития речи и двигательных навыков, долихоцефалию (удлиненную форму черепа), червяные кости, небольшую верхнюю челюсть, гипоплазию лобных пазух, вдавление основания черепа, повышенную подвижность суставов, утолщенные кончики пальцев и тяжелый остеопороз. Червяные кости образуются, когда между швами черепа появляются дополнительные кости. У плодов с синдромом Хаджу–Чейни часто не наблюдается разжимания рук при ультразвуковом исследовании во время беременности. Также могут быть низко посаженные уши, а расстояние между глазами может быть больше, чем обычно, что называется гипе́ртелоризмом. Форма и размер головы у детей могут быть деформированы (плагиоцефалия). Ранняя потеря зубов и деформации костей, такие как серповидные большеберцовые и малоберцовые кости, также часто встречаются у пораженных.

Генетика

Синдром Хаджу–Чейни – моногенное заболевание. Заболевание наследуется и контролируется одной парой генов. Одной копии мутантного гена в автосоме достаточно для развития СГЧ. СГЧ – это аутосомно-доминантное заболевание, и для передачи заболевания потомству достаточно одного родителя с дефектным геном. Показано, что мутации в последнем кодирующем экзоне NOTCH2, приводящие к удалению PEST-домена и избегающие распада мРНК, вызванного преждевременным стоп-кодоном, являются основной причиной синдрома Хаджу–Чейни. Ген NOTCH2 играет важную роль в скелетогенезе. Мутации NOTCH2, вызывающие СГЧ, возникают в последнем кодирующем экзоне гена (экзон 34). Эти мутации удаляют PEST-домены, которые опосредуют протеасомное разрушение белка. Удаление PEST-доменов происходит из-за преждевременного стоп-кодона в аминокислотной последовательности. Все аллели СГЧ характеризуются преждевременным разрушением белка до завершения трансляции последовательности PEST. В результате образуется зрелый ген NOTCH2 с частично завершенной последовательностью PEST. В некоторых случаях последовательность PEST отсутствует полностью. Это приводит к отсутствию протеасомного разрушения белка. Ген NOTCH2 экспрессируется повсеместно во всех эмбриональных тканях. Исследования СГЧ на мышах показали, что гомозиготная делеция NOTCH2 приводит к летальному исходу. Это наблюдение важно, поскольку объясняет, почему фенотип СГЧ не ограничивается одной системой организма. Также было показано, что NOTCH2 регулирует остеокластогенез RANKL, то есть образование функциональных остеокластов. Остеокласты – это клетки, разрушающие костную ткань. Именно поэтому у пациентов с СГЧ наблюдается потеря костной массы, вызванная переактивацией RANKL.

Патогенез

Механизм, который, как считается, лежит в основе ГКС, – это нарушение функции остеобластов и остеоида. Эти элементы играют ключевую роль в развитии костей, и снижение их функции приводит к ослаблению костей, характерному для ГКС.

Диагноз

Одним из основных методов выявления мутации NOTCH2, вызывающей HCS, является полногеномное секвенирование. Далее следует захват экзома посредством гибридизации в растворе. Экзомы генома состоят из экзонов. После гибридизации проводится параллельное секвенирование, в результате которого получается около 3,5 Гб данных о последовательности. Эти данные о последовательности затем анализируются. Благодаря анализу последовательности и клинической картине у пациентов с HCS, этот метод оказывается наиболее надежным способом диагностики.

Типы

Лабораторные исследования выявили множественные мутации HCS. Два генетических варианта обуславливают спорадические проявления HCS, а именно HCS 02 и HCS 03. Эти мутации вызывают волнообразное течение симптомов, однако они возникают впервые (de novo). Вариант HCS 03 был идентифицирован как передающийся по наследству среди членов семьи и проявляющийся на протяжении всей жизни носителя. Все варианты HCS приводят к одному и тому же преждевременному обрыву последовательностей PEST, что нарушает нормальную функцию NOTCH2. NOTCH имеет четыре различных рецептора, обладающих сродством к сходным лигандам. Они классифицируются как однопроходные трансмембранные рецепторы.

Лечение

Начиная примерно с 2002 года, некоторым пациентам с этим заболеванием предлагается медикаментозная терапия бисфосфонатами (класс препаратов, используемых для лечения остеопороза) для коррекции проблем с резорбцией костной ткани, связанных с разрушением костей и скелетными деформациями, характерными для данного заболевания. Торговые названия включают Actonel (ризедронат/алендронат), производства Merck Pharmaceuticals. К другим препаратам относятся памидронат, производства Novartis, и стронция ранелат, производства Eli Lilly. Однако, в более тяжелых случаях требуется хирургическое вмешательство и костная пластика.

Эпоним

Он назван в честь Николаса Хаджу (1908–1987), венгерского радиолога, работавшего в Великобритании, и Уильяма Д. Чейни (1899–1985), американского радиолога, доктора медицинских наук.