Эстрамустина фосфат: химическое соединение и применение в терапии рака простаты

Введение

Химическое соединение

| bioavailability = 44–75% (в виде эстрамустина и эстромустина)
| metabolites = • Эстрамустин. Принимается несколько раз в день перорально или посредством инъекций в вену. Ввиду относительно серьезных побочных эффектов и токсичности, ЭМП редко используется для лечения рака предстательной железы. Однако пероральный ЭМП чаще всего применяется в дозе 560–640 мг/сутки (280–320 мг два раза в день). ЭМП также используется внутривенно в дозах 240–450 мг/сутки. Кроме того, эстрогены могут обеспечивать значительные преимущества по сравнению с другими методами андроген-депривативной терапии, например, в отношении потери костной массы и переломов, приливов, когнитивных функций и метаболического статуса.

Доступные формы

ЭМП была или доступна в форме капсул (140 мг, 280 мг) для перорального применения и водных растворов (300 мг) для внутривенных инъекций. Снижение сексуальной активности также сообщалось у мужчин, получавших ЭМП. Заболевание рак предстательной железы также повышает риск тромбоэмболии, а сочетание с доцетакселом может усилить этот риск. Антикоагулянтная терапия препаратами, такими как аспирин, варфарин, нефракционированный и низкомолекулярный гепарин, а также антагонисты витамина К, может быть полезна для снижения риска тромбоэмболии при применении ЭМП и других эстрогенов, таких как диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол.

Передозировка

Клинического опыта передозировки ЭМП не существует. Сама по себе ЭМП обладает очень слабым сродством к эстрогеновым рецепторам. Антигонадотропные и функциональные антиандрогенные эффекты ЭМП заключаются в сильном подавлении выработки гонадальных андрогенов и, как следствие, циркулирующих уровней андрогенов, таких как тестостерон; значительном повышении уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и, следовательно, снижении доли свободных андрогенов в кровотоке; а также прямом антиандрогенном действии на клетки простаты. Индекс свободных андрогенов при приеме ЭМП внутрь в среднем в 4,6 раза ниже, чем при орхиэктомии. Утверждение о том, что ЭМП обладает относительно слабой эстрогенной активностью, могло быть основано на исследованиях на животных, показавших, что ЭМП оказывает в 100 раз меньший маточнотропный эффект, чем эстрадиол у крыс, и, возможно, не учитывало очень высокие дозы ЭМП, используемые в клинической практике у людей. Механизм действия цитостатического эффекта ЭМП сложен и изучен лишь частично. Благодаря своей тканевой селективности, считается, что ЭМП оказывает минимальное цитостатическое воздействие на здоровые ткани, и именно эта тканевая селективность может быть ответственна за его терапевтическую цитостатическую эффективность в отношении клеток рака предстательной железы. Этот побочный эффект противоположен большинству других цитотоксических агентов, которые, напротив, вызывают миелосупрессию (подавление функции костного мозга), лейкопению (снижение количества лейкоцитов) и нейтропению (снижение количества нейтрофилов).

Антигонадотропные эффекты

Было установлено, что ЭМП в дозе 280 мг/сутки подавляет уровень тестостерона у мужчин до кастрационного уровня (до 30 нг/дл) в течение 20 дней и до низкого кастрационного уровня (до 10 нг/дл) в течение 30 дней. Эстрамустин также частично, но в значительной степени окисляется в эстромустин 17β-гидроксистероидными дегидрогеназами при первичном прохождении через печень. Таким образом, ЭМП поступает в кровоток в виде эстрамустина и эстромустина, а основным метаболитом ЭМП является эстромустин. Высвобождение азотистого иприта из нормустина посредством расщепления карбоксильной группы не было продемонстрировано и, по-видимому, не происходит. Неизмененный ЭМП не обнаруживается в кровотоке при пероральном применении.

Химия

ЭМП, также известный как эстрадиол 3-нормустин 17β-фосфат или как эстрадиол 3 (бис(2-хлорэтил)карбамат) 17β (дигидрогенфосфат), является синтетическим стероидным соединением и производным эстрадиола. Это отличается от большинства других сложных эфиров эстрадиола, которые являются эфирами жирных кислот и липофильными соединениями, малорастворимыми в воде. В результате этих различий в молекулярной массе, ЭМП содержит примерно 52%, ЭМП натрия – около 48%, а ЭМП меглумина – около 38% эстрадиола по сравнению с эквивалентным по массе количеством эстрадиола. Первоначально он был разработан для лечения рака молочной железы. ЭМП изначально вводился для использования в виде внутривенных инъекций. Фосфат эстрамустина – это его аналог. Препарат продается под торговой маркой Emcyt в Канаде и Мексике, а под торговой маркой Estracyt – в Великобритании и других странах Европы, а также в Аргентине, Чили и Гонконге.

Исследования

ЭМП изучалась в лечении других онкологических заболеваний, таких как глиома и рак молочной железы. Было обнаружено, что она незначительно улучшает качество жизни пациентов с глиомой в первые 3 месяца терапии.