Синдром Гришелли: классификация, генетика и патогенез.
Griscelli syndrome
Синдром Гришелли: редкое генетическое заболевание с альбинизмом и иммунодефицитом. Три типа: с неврологическими проблемами, иммунными нарушениями и только пигментацией.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синдром Гришелли – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся альбинизмом (гипопигментацией) в сочетании с иммунодефицитом, которое обычно приводит к смерти в раннем детстве. Исследователи разработали три различных классификации этого заболевания, основанных на различных признаках и симптомах. Синдром Гришелли 1 типа связан с тяжелыми нарушениями функций мозга, а также с характерным изменением цвета волос и кожи. Синдром Гришелли 2 типа характеризуется аномалиями иммунной системы в дополнение к гипопигментации кожи и волос. Наконец, тип 3 проявляется только гипопигментацией кожи и волос и не связан с иммунными или неврологическими нарушениями.
Griscelli syndrome is a rare autosomal recessive disorder characterized by albinism (hypopigmentation) with immunodeficiency, that usually causes death by early childhood. Researchers have developed three different classifications of the form of disorder, characterised by different signs and symptoms. Type 1 Griscelli Syndrome is assosciated with severe brain function issues along with distinctive discolouring of the hair and skin. Type 2 Griscelli Syndrome have immune system abnormalities in addition to hypopigmentation of skin and hair. Finally, Type 3 is seen as those only affected by hypopigmentation of the skin and hair. This type is not associated with immune deficiencies or neurological abnormalities.
Признаки и симптомы
Синдром Грисчелли характеризуется характерной гипопигментацией, частыми пиогенными инфекциями, увеличением печени и селезенки, низким уровнем нейтрофилов в крови, низким уровнем тромбоцитов в крови и иммунодефицитом. Очень часто наблюдается также нарушение активности естественных киллеров (NK-клеток), отсутствие гиперчувствительности замедленного типа и слабая пролиферативная реакция клеток на антигенный стимул. Это может быть вызвано потерей функции трех различных генов, каждый из которых имеет различные дополнительные эффекты, что приводит к трем типам синдрома. Наследование аутосомно-рецессивное. Исследование волос при этом синдроме может быть полезным. При световой микроскопии в этих волосах обнаруживаются крупные и неправильной формы гранулы меланина, распределенные преимущественно вблизи мозгового слоя. Под поляризованным световым микроскопом волосы выглядят однородно белыми. Существует три основных типа синдрома Грисчелли: тип 1, тип 2 и тип 3. Независимо от типа, у людей с синдромом Грисчелли наблюдается гипопигментированная кожа и светлые, серебристо-серые волосы. У людей с синдромом Грисчелли 1 типа имеются серьезные нарушения функции мозга, обычно проявляющиеся задержкой развития, интеллектуальной недостаточностью, судорогами, гипотонией, а также аномалиями глаз и зрения. У людей с синдромом Грисчелли 2 типа наблюдаются нарушения иммунной системы и повышенная восприимчивость к рецидивирующим инфекциям; у них развивается гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, который может приводить к повреждению органов и тканей. У людей с синдромом Грисчелли 3 типа наблюдаются только основные аномалии пигментации кожи и волос.
Griscelli syndrome is defined by the characteristic hypopigmentation, with frequent pyogenic infection, enlargement of the liver and spleen, a low blood neutrophil level, low blood platelet level, and immunodeficiency. Very often there is also impaired natural killer cell activity, absent delayed type hypersensitivity and a poor cell proliferation response to antigenic challenge. This may be caused by the loss of three different genes, each of which has different additional effects, resulting in three types of syndrome. Its inheritance is autosomal recessive. Examination of the hair in this syndrome may be useful. Under light microscopy, these hairs exhibit bigger and irregular melanin granules, distributed mainly near the medulla. Under polarized light microscopy, the hairs appear monotonously white. There are three main types of Grescelli syndrome: type 1, type 2, and type 3. Regardless of type, people with Griscelli syndrome have hypopigmented skin and light, silvery gray hair. People with Griscelli syndrome type 1 have severe problems concerning brain function, typically characterized as delayed development, intellectual disability, seizures, hypotonia, and eye and vision abnormalities. People with Griscelli syndrome type 2 have immune system abnormalities and are susceptible to recurrent infections; they develop hemophagocytic lymphohistiocytosis, which may damage organs and body tissues. People with Griscelli syndrome type 3 only have the baseline light skin and hair coloring abnormalities.
Патофизиология
В меланоцитах меланосомы (везикулы, содержащие пигмент меланин) транспортируются по микротрубочкам. Затем они связываются с Rab27A, который рекрутирует Slac2a и миозин Va. Этот комплекс затем переносит меланосомы с микротрубочек на актиновые филаменты. Этот перенос необходим для транспортировки меланосом из перинуклеарной области к периферии клетки. Потеря любого из этих белков нарушает транспорт меланосом и приводит к гипопигментации. Однако эти три белка не работают совместно в других клетках, и эффекторы RAB27A могут комбинироваться различными способами. Например, нокау́т Rab27 вызывает гипопигментацию, но также и иммунодефицит из-за снижения цитотоксической активности в цитотоксических Т-клетках (что также зависит от транспорта везикул). В то время как нокау́т миозина Va не вызывает иммунодефицита, но приводит к неврологическим дефектам. Хотя некоторые неврологические проблемы (например, повреждение мозга) могут наблюдаться у детей с дефицитом Rab27A, считается, что это вторичный эффект иммунных проблем, а не прямое следствие недостатка Rab27A. Munc13-4 также привлек внимание в связи с его ролью в развитии кровотечений при синдроме Гришелли. Munc13-4, посредством взаимодействия с Rab27a, по-видимому, важен для высвобождения плотных гранул из тромбоцитов. Мутировавшее взаимодействие Rab27a с Munc13-4 является причиной кровотечений при синдроме Грисчелли 2 типа.
In melanocytes, melanosomes (vesicles containing the pigment melanin) are transported on microtubules. They are then bound by Rab27A which recruits Slac2 a and myosin Va. This complex then transfers the melanosomes from the microtubules to actin filaments. This transfer is necessary for the transport of melanosomes from the perinuclear area to the cell periphery. The loss of any one of these proteins interrupts melanosome transport and results in the hypopigmentation. However, these three proteins do not work together in other cells and RAB27A effectors may be 'mix and match.' For example, the knockout of Rab27 causes the hypopigmentation but also immunodeficiency due to deficiencies in cytotoxic killing activity in cytotoxic T cells (something that also depends on vesicle transport). While, the knockout of myosin Va does not cause immunodeficiency, but it does cause neural defects. Though some neural problems (i. e. brain damage) can be seen in Rab27A deficient children, this is thought to be a secondary effect of the immune problems, and not directly due to the lack of Rab27A. Munc13 4 has also drawn attention based on its involvement in causing bleeding manifestations in Griscelli syndrome. Munc13 4 through its interactions with Rab27a appears to be important for the dense granule release from platelets. The mutated Rab27a interaction with Munc13 4 is the cause of bleeding in type 2 Griscelli Syndrome.
Управление
Лечение и подход к терапии зависят от типа диагностированного синдрома. Однако прогноз долгосрочного выживания остается относительно неблагоприятным. Тип 2 обычно быстро приводит к летальному исходу в течение 1–4 лет без немедленного и интенсивного лечения. Химиотерапия может добиться ремиссии, но иногда оказывается неэффективной для лечения основного заболевания и не позволяет контролировать рецидивы. Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) – единственный известный метод полного излечения при этом заболевании. Тяжелые неврологические нарушения и замедленное развитие не поддаются улучшению со временем. Для лечения пациентов необходимо всегда использовать агрессивную терапевтическую стратегию при острых бактериальных инфекциях и применять профилактические антибиотики. Это помогает минимизировать возможные осложнения и продлить жизнь.
Management and treatment is depended upon the type of syndrome one is diagnosed as having. Prognosis for long term survival is however, relatively poor. Type 2 is usually rapidly fatal within 1 to 4 years without immediate, accelerated treatment. Chemotherapy have achieved remissions however is sometimes ineffective for the treatment of the primary disease and can fail to control relapses. Allogenic bone marrow transplantation (BMT) is the only known curative treatment in this disease. The severe neurological impairment and retarded development of the human does not improve with time. In order to treat patients, the aggressive therapy strategy approach must always be taken for acute bacterial infections and prophylactic antibiotics. This assists in minimising possible effects and prolonging life expectancy.
Эпоним
Он назван в честь Клода Грискелли, профессора педиатрии в больнице Necker Enfants Malades в Париже (Франция).
It is named after Claude Griscelli, professor of pediatrics at Hôpital Necker Enfants Malades in Paris (France).