Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (Х-SCID) – это иммунодефицитное заболевание, при котором организм производит очень мало Т-клеток и NK-клеток. При отсутствии помощи Т-клеток, В-клетки становятся дефектными. Это Х-сцепленный рецессивный признак, обусловленный мутированной (аномальной) версией гена IL2RG, расположенного на Х-хромосоме. Этот ген кодирует общий гамма-цепь интерлейкинового рецептора, являющуюся субъединицей рецептора цитокинов, входящей в состав рецепторов для IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21.
X linked severe combined immunodeficiency (X SCID) is an immunodeficiency disorder in which the body produces very few T cells and NK cells. In the absence of T cell help, B cells become defective. It is an X linked recessive inheritance trait, stemming from a mutated (abnormal) version of the IL2RG gene located on the X chromosome. This gene encodes the interleukin receptor common gamma chain protein, which is a cytokine receptor sub unit that is part of the receptors for IL 2, IL 4, IL 7, IL 9, IL 15 and IL 21.
Лечение
Лечение Х-связанной SCID можно разделить на две основные группы: профилактическое (т.е. предупреждающее) и радикальное (лечебное). Профилактическое лечение направлено на купирование оппортунистических инфекций, характерных для пациентов с SCID. "Пузырь", форма изоляции, представлял собой стерильную среду, позволяющую избежать заражения обычными и смертельными патогенами. Существует три типа профилактического лечения, а именно: применение лекарственных препаратов, создание стерильных условий и внутривенная иммуноглобулиновая терапия (IVIG). Кроме того, пациенту может быть назначена дополнительная внутривенная иммуноглобулиновая (IVIG) поддержка. В этом случае в вену вводится катетер, через который в организм пациента вводится жидкость, содержащая антитела, обычно вырабатываемые B-клетками. Антитела – Y-образные белки, создаваемые плазматическими клетками, – распознают и нейтрализуют любые патогены в организме. Однако IVIG является дорогостоящим как по времени, так и по финансовым затратам. Следовательно, вышеупомянутые методы лечения лишь предотвращают инфекции, но никак не излечивают Х-связанную SCID. Прежде всего, трансплантация костного мозга требует совпадения человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) между донором и реципиентом. HLA уникален для каждого человека, что означает, что иммунная система использует HLA для различения "своего" и "чужого". Кроме того, трансплантация костного мозга может быть аллогенной или аутологичной, то есть донором и реципиентом костного мозга могут быть два разных человека или один и тот же человек, соответственно. В частности, при аллогенной трансплантации костного мозга высок риск развития реакции "трансплантат против хозяина", если соответствие HLA между донором и реципиентом недостаточно близкое. Снижение количества Т-клеток в донорской ткани и тесное соответствие HLA уменьшают вероятность развития реакции "трансплантат против хозяина". Более того, у пациентов, получивших точное совпадение HLA, нормальная функция Т-клеток восстановилась через четырнадцать дней. Однако у тех, кто получил гаплоидентичное совпадение HLA, Т-клетки начали функционировать через четыре месяца. В частности, общий лимфоидный прогенитор дает начало лимфоцитам, участвующим в иммунном ответе (B-клеткам, Т-клеткам, NK-клеткам). Генная терапия – еще один вариант лечения, доступный только в рамках клинических испытаний. Она приводит к восстановлению нормальной функции гамма-цепи интерлейкинового рецептора. В одном из исследований, проведенном Cavazzana Calvo и соавторами, десять детей с Х-SCID получали генную терапию в младенчестве. Девять из десяти были излечены от Х-SCID. У третьего ребенка в течение двух лет после публикации исследования развилась лейкемия, вероятно, как прямое следствие терапии. Это состояние известно как инсерционный мутагенез, при котором случайная интеграция гена нарушает функцию гена-супрессора опухоли или активирует онкоген. Это позволило врачам поместить Дэвида в "пузырь" и предотвратить инфекции. Кроме того, при адекватном лечении, таком как трансплантация костного мозга, прогноз благоприятный. Трансплантация костного мозга успешно применялась для лечения ряда пациентов и привела к полному восстановлению иммунитета, позволяя пациентам вести здоровую жизнь. Наилучшие результаты трансплантации костного мозга достигаются при максимально близком совпадении HLA между донором и реципиентом. Однако, если близкое совпадение не найдено, существует риск развития реакции "трансплантат против хозяина", при которой донорский костный мозг атакует организм пациента.
Treatment for X linked SCID can be divided into two main groups, the prophylactic treatment (i. e. preventative) and curative treatment. The former attempts to manage the opportunistic infections common to SCID patients The bubble, a form of isolation, was a sterile environment which meant the infant would avoid infections caused by common and lethal pathogens. There are three types of prophylactic treatments, namely, the use of medication, sterile environments, and intravenous immunoglobulin therapy (IVIG). In addition, the patient can also undergo intravenous immunoglobulin (IVIG) supplementation. Here, a catheter is inserted into the vein and a fluid, containing antibodies normally made by B cells, is injected into the patient's body. Antibodies, Y shaped proteins created by plasma cells, recognize and neutralize any pathogens in the body. However, the IVIG is expensive, in terms of time and finance. Therefore, the aforementioned treatments only prevent the infections, and are by no means a cure for X linked SCID. Firstly, a bone marrow transplant requires a human leukocyte antigen (HLA) match between the donor and the recipient. The HLA is distinct from person to person, which means the immune system utilizes the HLA to distinguish self from foreign cells. Furthermore, a BMT can be allogenic or autologous, which means the donor and recipient of bone marrow can be two different people or the same person, respectively. Particularly, in the allogenic BMT the chances of graft versus host disease occurring is high if the match of the donor and recipient is not close enough. The depletion of T cells in the donor tissue and a close HLA match will reduce the chances of graft versus host disease occurring. Moreover, patients who received an exact HLA match had normal functioning T cells in fourteen days. However, those who received a haploidentical HLA match, their T cells started to function after four months. In particular, the common lymphoid progenitor gives rise to the lymphocytes involved in the immune response (B cell, T cell, natural killer cell). Gene therapy is another treatment option which is available only for clinical trials. This will result in a normal functioning gamma chain protein of the interleukin receptor. In one particular trial by Cavazzana Calvo et al., ten children were treated with gene therapy at infancy for X SCID. Nine of the ten were cured of X SCID. A third child developed leukemia within two years of that study being published, likely as a direct result of the therapy. This condition is known as insertional mutagenesis, where the random insertion of a gene interferes with the tumor suppressor gene or stimulates an oncogene. This allowed the doctors to place David in the bubble and prevented infections. Moreover, with proper treatments, such as a bone marrow transplant, the prognosis is good. The bone marrow transplant has been successful in treating several patients and resulted in a full immune reconstitution and the patient can live a healthy life. The results of bone marrow transplant are most successful when the closest human leukocyte antigen match has been found. If a close match is not found, however, there is a chance of graft versus host disease which means the donor bone marrow attacks the patient's body.